猫贫血的血液学诊断

摘要：
    本文对目前猫在临床上多发的几种类型贫血（免疫介导性贫血，慢性肾病导致的贫血，再生障碍性贫血，海恩茨小体性贫血，缺铁性贫血，代谢性贫血，核成熟缺陷性贫血）的血液学表现做了简要的描述，介绍了一些关于给猫输血的基本常识。同时对可能引发这些贫血的常见原因做了一些归纳和总结。
    目前随着家养宠物猫的数量逐步增多，猫的各种疾病也呈现上升趋势。特别是由于人们饲养方法，饲养条件以及猫自身的各种缺陷，猫发生贫血的几率更是大大的提高。所以本文对猫常发的几种贫血的类型和常见病因做了简要的描述，特别是重点介绍了对诊断贫血极有帮助的血液学各项检查指标。

1.定义
    贫血是指由于红细胞的生成速度在短期内或长期的慢于其丢失或凋亡速度，从而导致其血液血红蛋白浓度（Hb）或红细胞压积（PVC或HCT）低于正常值的现象。出现这种情况的原因是多种多样的，大致归结起来有以下三种：（1）正常的红细胞死亡；（2）红细胞凋亡速度加快（例如溶血）；（3）红细胞流失到血管外（例如出血）。在一些病例中，出现贫血仅仅是由于某种单一的病因所致，例如健康个体由于急性出血而发生的一过性贫血。但对大多数的病例而言，贫血是由于许多因素相互作用所引起的红细胞生成凋亡的动态平衡被打破而导致的，包括由于生成了不正常的红细胞而导致正常红细胞的生成受到抑制。

1.1 红细胞的生成
    在多能干细胞生成网织红细胞24小时后，(生成过程见图1)网织红细胞中的异染性颗粒（即被新亚甲蓝染色的物质）便会消失。（图2）见此时的红细胞便可算做是成熟的红细胞，能够在猫体内循环接近80天后才被分解掉。（图3）
    当在成年猫的外周血中发现有核红细胞（见图4），但红细胞的生成并没有明显的增强趋势时，这就可能预示猫已经处于疾病状态下或者是脾脏的机能减退。这种现象是在猫上所特有的，应该对此引起足够的重视。当造血机能正常时，有核红细胞出现的早期是伴随网织红细胞的急剧增多的。如果有核红细胞的增加不伴有网织红细胞的增多，或者这种增多出现在非贫血的成年猫身上，就提示骨髓出现疾病或是心肺功能发生紊乱。这种情况也常见于骨髓及外骨髓增殖性疾病。
    猫的网织红细胞能保持能着色的网状物质大几个星期之久，而且具有3种类型，在测定时要特别注意鉴别。I型具有点状的网状颗粒物质用传统的外周血染色方法很难对它进行识别记数。II型和 III型具有密集的网状染色物质，在形态上和其他物种的染色颗粒很难进行区分，这两种类型的网织红细胞在外周血涂片上呈现微红色。网织红细胞数目只要超过50000/µL就表明骨髓的再生造血机能正常。
    如果在外周血中很容易见到含有嗜碱性颗粒（在不成熟红细胞中深蓝色的颗粒状物质）的红细胞的话，就表明此猫已经发生了贫血。但是这个指标对判定猫贫血的具体病因并没有太大作用。

1.2血红蛋白的变化
    猫所具有的两种血红蛋白(其中一种占多数)与其他哺乳动物的血红蛋白都不相同,因为这两种血红蛋白具有数量最多的(8个)硫基反应基团。所以当一些异常折光性小体（海恩茨小体，Schmauch小体（见图5））出现时往往提示猫的血红蛋白降解出现了异常的倾向。这种现象的出现可能与猫的独特的血红蛋白结构有一定的联系，也可能与猫所具有的独特的无窦状隙的脾脏结构有关，因为这样的脾脏不能很容易的移除吞噬非典型形态的红细胞。

图1.网织红细胞的生成过程

图2.圈中所示即为网织红细胞

图3.猫的正常红细胞。

图4.图中可见有核红细胞

    一些异常折光性小体（海恩茨小体，Schmauch小体（见图5））出现时往往提示猫的血红蛋白降解出现了异常的倾向。这种现象的出现可能与猫的独特的血红蛋白结构有一定的联系，也可能与猫所具有的独特的无窦状隙的脾脏结构有关，因为这样的脾脏不能很容易的移除吞噬非典型形态的红细胞。

图5.Schmauch小体

2.猫贫血的分类

2.1免疫介导性贫血
    此种贫血是由于抗体附上红血球造成免疫反应,红血球被破坏而产生贫血。发生处可分为血管内与较常见的血管外(脾脏,肝脏,骨髓)。红血球被破坏后,就会有细胞的碎片在血液中循环,例如:球型红细胞（见图6）,所以在涂片中发现球型红细胞就代表某种形式的溶血性贫血正发生中。这类贫血一般不会影响骨髓或脾脏肝脏的红血球制造能力(除非发生较少见的骨髓再生血球能力被破坏),所以涂片中可见未成熟的红血球出现,属于一种再生性的贫血。一般免疫介导性贫血病猫对高剂量类固醇的反应很好,而且如果有效果,多半在使用药物的1-3天内就有反应.在临床上常见的并发症为肺血栓以及弥散性血管内凝血（DIC）等,所以一旦对类固醇的反应不好时,应该就要给予预防性的肝素。对于大部分的病猫，需要相当长时间的治疗,以预防疾病再发,有的猫甚至需要终生服用类固醇或免疫抑制剂。对这种类型的贫血,输血有时可能会使情形更加恶化,所以一般只在病患已经因为贫血危险到不得不使用时,才会使用输血的治疗方式。而某些对药物反应很差的患者,可以考虑脾脏切除,因为脾脏是红血球主要被破坏的地点。(但是也是制造红血球的地点,所以先检查骨髓是否仍有造血能力之后,再进行切除手术较保险)

图6.可见大量球型红细胞。其小、圆、缺乏正常红细胞的中央淡染区域。

2.2慢性肾病导致的贫血
    这是由于深度或末期肾衰竭而导致正常细胞性正色素性,非再生性的贫血,而且与病猫氮血症的严重程度成正比,其原因是因为肾病导致红细胞生成素制造不足,红血球寿命变短,尿毒症抑制红细胞生成,胃肠出血导致红细胞流失,营养不足使骨髓纤维化，进一步加重贫血的严重程度。

2.3再生障碍性贫血
    由于猫白血病病毒，某些药物或化学物质（如甲硫咪唑，灰黄霉素，阿苯达唑等）的作用使骨髓功能受损,造血源细胞异常,使各种血细胞的制造不足,从而导致泛血细胞性减少症。这种贫血的特征是正常细胞性正色素性非再生性贫血,白细胞减少,血小板减少。

2.4海恩茨小体性贫血
    海恩茨小体是红细胞内氧化变性的血红素,（见图7）是由血红蛋白过度氧化或珠蛋白链过度聚集而使变性的血红蛋白团块沉淀所致。出现原因多是是食入化学物质（如对乙酰氨基酚，非纳西汀，维他命K3，D，L-蛋氨酸等）或食物中的氧化物（如洋葱中的正丙基二硫化物）而造成,有时会伴随变性血红素血症的出现. 它们的出现会引起脾脏将红血球破坏,或是造成红血球的溶血。此情形在猫较常见,因为其血红素对氧化较敏感。这种贫血的是再生性的溶血性贫血(可见较多量网织红细胞)，在血液涂片中可能见到海恩茨小体,或破碎的红细胞（见图8）。但并不是出现海恩茨小体,就一定有溶血性贫血。（因为在正常的猫血液中有少于5%的海恩茨小体存在）

图7.在红细胞表面的海恩茨小体。（新亚甲蓝染色）猫的海因兹小体通常较大且单一。

图8.箭头所示为破碎的红细胞。

2.5缺铁性贫血
    在成年猫少见,但是在5-10周龄之幼猫,约有50%会有暂时性出现此种类型的贫血。原因是出血,尤其是慢性出血,最常见是胃肠道的慢性出血；其他常见原因还有淋巴瘤,钩虫,胃肠肿瘤等。其血液学特征是红细胞变小(低MCV，低HCT),低染色性((抹片中红血球中间苍白区域变大)，低蛋白质血症（白蛋白与球蛋白皆偏低或处于正常的低值）。（见图9）血清铁含量小于70ug/dl或低铁饱和度小于15%,则可证实此病,但有此病血清铁含量也可能检验是正常的，所以血液学的检查在此种贫血的诊断上显得尤为重要。

图9.缺铁性贫血的血涂片。图中可见红细胞大小不一，有小红细胞出现，而且血红蛋白缺乏。

2.6代谢性贫血
    在大部分有肝病的病猫,血液涂片中可发现红血球有表面突出的棘状物,称为棘型红细胞(见图10),同样有肾病的病猫的血液涂片,也有类似更尖的针状物红血球。这种情况发生的机制不明,一般认为是脂质代谢异常,胆固醇附着在红血球膜表面而造成。当症状不明显或是脾脏肿大,又发现有棘状红细胞时,要怀疑有脾脏或肝脏血管瘤的可能性。这类贫血的血液学特性是正常细胞性正染色性非再生性贫血。在涂片中出现多染性红细胞(见图11)-网织红细胞-增加的再生性反应,而这样的反应只有在血液流失时才会发生(例如:肝的血管瘤)。

图10.棘型红细胞。

图11.在一只患有血巴通氏症的猫血涂片中出现的多染性红细胞。

2.7核成熟缺陷性贫血或营养性巨幼红细胞性贫血
    某些传染性（猫白血病病毒（FeLV），和猫免疫缺陷病毒（FIV）等反转录病毒感染是常见病因），营养性（叶酸或维生素B12缺乏），中毒性（苯妥英中毒，甲氨蝶呤中毒等）因素影响DNA合成,故导致红细胞源祖细胞停止细胞核的发展,但细胞质仍正常发展,被影响的红血球源祖细胞停止分裂,故会变成巨幼红细胞。这种不对称的情形,对白血球,血小板的源祖细胞也同样有影响。这种类型的贫血的血液学特征是巨红细胞,正染色性,非再生性贫血,无多染性，涂片中偶可见大量巨幼红细胞，有轻微的泛白血球减少症，轻微的血小板减少症。在感染FeLV的猫,贫血常与骨髓发育不良症候群或是与不同细胞线的白血病相关联。

2.8小结
    贫血是某些疾病过程的外在表现，所以如果在使用一系列诊断手段对某个疑似病例进行诊断的同时对其贫血的类型，程度进行检测，往往可以揭示出深层的病因。例如铁缺乏性贫血在幼猫可能是由于肝静脈分流（表现为小红细胞血症而又没有明显的红细胞再生增强现象），饲喂全牛奶日粮或内外寄生虫所引起，而在成年猫，则很少是由于寄生虫所导致，而常常是由于溃疡或肿瘤所导致的血液丢失所引起。
    出血性和溶血性贫血都在损伤发生后的3~4天后因骨髓造血机能的加强而特征性地出现网织红细胞比例的升高。如果血片中出现了海恩茨小体,通常意味着出现了血管内溶血或单纯性溶血,此时红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)会高于参考值。（无论在何时出现这一参数的升高都应该怀疑溶血性疾病的可能。）
    对于可能由于肾脏疾病，甲状腺功能减退及肾上腺皮质功能减退所引起的低激素性贫血，则要求进行更加详细而且精细的检查才能做出诊断。

3．血液学的实验室检查
    完整的血象检查应该包括三项红细胞指数（红细胞平均容积[MCV]，红细胞平均血红蛋白浓度[MCHC]，红细胞平均血红蛋白[MCH]），红细胞压积（HCT），血红蛋白浓度（Hb），红细胞记数，网织红细胞，有核红细胞，总蛋白（TP），红细胞、白细胞和血小板形态检查等，这是诊断贫血的第一步。再生性贫血可见网织红细胞数增多，并且有出血和溶血的指征。在这种类型的贫血类型中可见大量网织红细胞出现，并且可以见到在红细胞生成过程中的有核红细胞。除此以外的任何类型的贫血都可视为非再生性贫血。这样的贫血是非常严重的类型，需要以输血为手段进行治疗。

4.猫的血型和输血疗法
    猫有A、B和AB三种血型。在B型血的猫中，有接近70%的个体具有足够引起红细胞减少和急性溶血的抗A抗体，有的甚至只要输入5ml不同型的血液便足够使受血猫死亡。在A型血的猫中，有35%的个体具有抗B抗体，但其抗体水平通常都比较低，所以这一血型的猫出现输血反应的较少。（常见的输血反应见表2）虽然B型血的猫在总的猫群中比较少，但是在许多纯种猫（暹罗猫除外）品种中出现B型血的频率是非常高的（例如柯尼斯卷毛猫，得文卷毛猫，英国短毛猫，亚比西尼亚猫，喜玛拉雅猫等）。所以对于供血猫和受血猫的血液应该进行交叉配血实验以避免溶血的发生。但是由于存在有天然的同种抗体，所以在输血后红细胞寿命均会缩短。如果输入的是同型血液，红细胞在受血猫体内最多能存活30天，而如果是异型血，则最长存活时间在10~14天之间。（猫的正常红细胞的存活时间为70天）

表1.常见的输血反应

    供血猫在供血前应先检查是否带有血液寄生虫，心丝虫的微丝蚴，猫白血病病毒（FeLV），猫传染性腹膜炎病毒（FIP）和猫免疫缺陷病毒（FIV）。每一只健康的供血猫每搁两周就能提供10ml/kg的血液。抗凝血试剂推荐使用柠檬酸磷酸葡萄糖抗凝液（CPD-A1）。一般不提倡使用肝素抗凝，因为它会使血小板数量减少，激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ(AT－Ⅲ)，从而引起受血猫全身血液肝素化，进而引发一系列的严重问题（例如出血及出血后无法及时止血）。
    当给猫输入使用柠檬酸盐抗凝的全血时，由于柠檬酸盐对钙离子有强烈的螯合作用，所以必须谨慎观察以防止出现低钙血症，否则后果非常严重甚至可能致命。同时还要注意不能输入过量的全血（循环超负荷会造成心力衰竭和急性肺水肿）。通常情况下，在8小时内给血量正常的非贫血猫输入少于血容量20%的血液是比较安全的，但一定注意不能超过这个界限。（猫的正常血容量接近70ml/kg）

5.猫出现贫血时需考虑到的主要几种病因
    乙酰丙嗪，氯霉素，磺胺甲氧苄啶，灰黄霉素：这些药物均会引起猫发生溶血性贫血或由于其具有骨髓抑制作用而导致血细胞减少。在使用灰黄霉素治疗猫的真菌性疾病时发生全血细胞减少症是很普遍的。
    红细胞氧化受损：过量使用维生素K导致的猫血红蛋白变性和海恩茨小体性贫血。猫每日摄入的维生素K按每公斤体重计算，如果超量在5mg以上，就会引起严重的海恩茨小体性贫血。其他的会引起红细胞氧化损伤的药物有苯佐卡因，对乙酰氨基酚（扑热息痛），美蓝和乙酰丙嗪。猫食入洋葱也会导致海恩茨小体出现。
    严重的海恩茨小体性贫血：进行插管前在猫口腔中喷洒少量利多卡因即可引起。使用美蓝对尿道进行防腐抗菌处理时也会发生。
    在半干猫粮中存在丙二醇：这类物质会导致猫发生海恩茨小体性贫血。在长期摄入这类物质的猫的血中红细胞数    图12.猫血涂片中的豪威尔-若利氏小体量通常是低于其他没有摄入这类物质的猫的。

逆转录病毒：
    猫白血病病毒（FeLV）和猫免疫缺陷病毒（FIV）会导致骨髓发生病变，从而导致出现包括贫血症状在内的许多症状。这一类病毒也会导致红细胞发育异常。当感染了这一类病毒后，在猫的外周血中会出现巨红细胞而不是网织红细胞，同时有核红细胞也不能进行分类鉴别。这些病毒引起的贫血是非再生性的，分析红细胞指数可发现红细胞平均容积有明显升高。
    免疫介导性溶血：虽然直接抗球蛋白实验（即是直接库姆斯实验，DAT）对检测是否为免疫介导性溶血是非常有用的方法，然而当由于某些原因而在红细胞表面存在能被测出的免疫球蛋白集聚物时，使用这一实验进行测定的结果也会是阳性。例如在猫的血巴通氏症时进行DAT实验就会一直是阳性。目前用于治疗猫的免疫介导性贫血的主要药物是强的松，每12小时按每磅体重2~4mg的剂量注入猫体内。另外，在一些被证实是免疫介导性贫血的猫上，使用苯丁酸氮芥这种便宜但有一定副作用的药物为支持治疗药物也有成功治愈的报道。每一片药物含2mg苯丁酸氮芥，每隔一周给猫投喂2到3片药便能达到治疗效果。对猫而言，苯丁酸氮芥是一种极好的免疫抑制剂，相反，(硝基)咪唑硫嘌呤这种免疫抑制药物就不能用于猫。
    红细胞形态改变：有许多红细胞形态学上的改变对诊断有帮助，但是不幸的是在猫的血涂片上很难识别出球型红细胞。裂红细胞（红细胞的碎片）见于弥散性血管内凝血（DIC）时。靶形红细胞和棘型红细胞出现在别的动物是提示有肝脏疾病，但在猫的血涂片上很少见。猫发生中毒时可见红细胞上有很少量的嗜碱性斑点。
    豪威尔-若利氏小体（细胞核的残留物质）：当它出现时表明红细胞的生成和骨髓反应活跃。通常情况下，豪威尔-若利氏小体在使用亚甲蓝染色的涂片中与网织红细胞增多同时出现，在用瑞氏染色的涂片中与多染性红细胞同时出现（见图12）。

图12.猫血涂片中的豪威尔-若利氏小体

    海恩茨小体（有时被描述为戒指状细胞）：它的出现是血红蛋白变性的证明，也有可能是前文所提到过的药物所引起。它也可见于缺乏食欲的猫（因为没有摄入足够的维生素B复合物）。
    血巴通氏症：在这一疾病过程中DAT为阳性。这一疾病通常继发于其他的生理应激过程，同时也有感染性因素存在。通常情况下，它是滤过性毒菌或细菌引发的原发性病变。如果怀疑一只猫是此病，就应该将该猫的血液用EDTA抗凝后放入冰箱里，经过8~10小时后取出观察在测试管中有没发生自体凝集现象或是血浆中有没有溶血发生。强力霉素是治疗猫巴通氏病的首选药物，每天给药一次即可。四环素通常会抑制猫的食欲，而且有时会引起发热，同时还有可能会使猫的唾液分泌过多和引发呕吐，因而不建议使用。
    总蛋白，总胆红素，尿胆红素原：猫的出血伴随着血浆或血清总蛋白的下降(猫的正常参考值是57~79g/L)。如果出现了增长，则通常是人为因素所造成，比如发生了溶血或红细胞膜碎片进入了血浆或血清。出现了溶血的猫通常伴有总胆红素和尿胆红素原两指标同时升高。但如果猫身上有出血伤口，则这些指标的增长不明显。
    锌：由于吞入含锌的硬币而造成血管内溶血的病例在狗上比猫多发。然而有许多猫还是会摄入被锌所污染的物质并在体内蓄积，当此猫处于应激状态或在发怒时这些蓄积的物质便会引发严重的血管内溶血。
    胰岛素：使用胰岛素治疗糖尿病的猫会引起血清磷酸盐水平的降低。当细胞内磷水平降低时，ATP和水的交换便减少，从而引发球形细胞增多症和血管内溶血。