犬猫胰腺外分泌不足（EPI）的综合治疗

    胰腺腺泡细胞分泌出酶原形式的消化酶，被包裹成酶原颗粒后在细胞顶端与细胞膜融合，然后进行胞吐作用释放于胰腺管中。
    胰腺是兼具内分泌和外分泌功能的腺体。胰腺由许多胰小叶组成，胰小叶包括腺泡细胞和胰岛细胞。腺泡细胞负责制造外分泌素（胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶等）至小肠中，消化食物中的营养物质。胰岛细胞（α细胞、β细胞、δ细胞和胰多肽细胞）分布在腺泡细胞之间，它们分泌的胰高血糖素、胰岛素、生长抑素和胰多肽等可以直接释放进入血液，参与内分泌系统对生理过程的调节。

1. 胰腺腺泡的外分泌机制
    胰腺腺泡细胞分泌出酶原形式的消化酶，被包裹成酶原颗粒后在细胞顶端与细胞膜融合，然后进行胞吐作用释放于胰腺管中。酶原颗粒从胰腺管进入小肠后，被肠激酶活化成有活性的消化酶，开始一系列的酶分解过程。酶原活化形成的胰蛋白酶比较特殊，它具有激活其它酶原的能力。腺泡细胞还会分泌一种胰蛋白酶分泌抑制素，与酶原一起储存在酶原颗粒中，可以防止胰蛋白酶原在胰腺内被提前激活，避免胰腺组织被酶解破坏。
    溶酶体是腺泡细胞内的重要细胞器，具有清除生物大分子和衰老细胞器的作用，溶酶体内的组织蛋白酶可以将胰蛋白酶原活化成胰蛋白酶。正常情况下，溶酶体和胰腺消化酶有相同的制造和运送过程，都是由内质网合成，经高尔基体包裹成独立小泡后运送至腺泡细胞顶端，但二者的路径是完全分开的，这样可以防止胰蛋白酶原被活化。但当腺泡细胞的分泌受阻时，许多酶原颗粒和溶酶体聚集于腺泡细胞顶端，随着二者接触机会的增加，组织蛋白酶会将胰蛋白酶原活化成胰蛋白酶，并释放于细胞质内。此时，胰蛋白酶分泌抑制素会与胰蛋白酶结合，抑制胰蛋白酶活性，但如果胰蛋白酶的数量超过胰蛋白酶分泌抑制素的负荷，就会大量激活腺泡内的其它消化酶原，造成腺泡细胞及胰腺间质的自体消化性伤害[1]。

2. 胰腺外分泌不足
    如果胰腺的外分泌功能受损，腺泡细胞分泌的消化酶不充足会导致出现腹泻、排便多和体重减轻等消化不良症状，这种消化和吸收紊乱综合症被称为胰腺外分泌不足（EPI，Exocrine Pancreatic Insufficiency）。在临床中，犬EPI的报道较多，有些品种犬的患病风险比较高。欧洲和北美的大量调查数据显示[2]，在患EPI的犬中，德国牧羊犬所占比例高达50-70%，柯利牧羊犬约占20%，松狮和查理王猎犬病例也比较多。调查中还发现，雌性EPI犬病例较多，发病期多为幼年期（平均3岁），另外不同品种犬的发病期也有所不同，松狮的平均发病年龄较小（18个月），德国牧羊犬和柯利牧羊犬的平均发病年龄为3岁，骑士查理王猎犬的平均发病年龄为7岁。
    腺泡萎缩（PAA，Pancreatic Acinar Atrophy）是犬患EPI的主要原因，腺泡组织的损伤造成消化酶分泌不足，出现消化不良症状。犬EPI的发病原因还包括慢性胰腺炎、胰腺发育不全和胰腺肿瘤等。曾有研究认为，遗传也会造成EPI的发生，但这一观点需要更多临床确证。实验表明[2]，很多与胰腺外分泌功能有关的疾病，如胰腺管堵塞、药物、局部缺血和营养缺乏等都可能造成胰腺腺泡萎缩，但这些病因尚未在自然发生的PAA犬病例中得到证明[2]。PAA的疾病病程分为亚临床阶段和临床阶段，亚临床阶段只有部分腺泡发生萎缩，萎缩的腺泡组织分散在正常组织之间。在腺泡萎缩的过程中，细胞免疫和体液免疫会参与其中，腺泡组织间可能会出现淋巴炎症细胞，并蔓延至周围腺泡组织间隙，造成正常胰腺组织逐渐被破坏。亚临床PAA发展到后期可能出现消化不良等症状，进入PAA临床阶段，但这种情况并不是必然发生的，目前也没有任何指标可以预测病情的发展。长期跟踪观察亚临床PAA犬的病情发现，有些犬会由亚临床PAA发展为临床PAA，但也有部分犬会长期处于亚临床PAA阶段。
    近年的统计发现[3]，猫患EPI的比例呈上升趋势，且发病年龄比较分散，有些猫在不到6月龄就会发病，多数在1岁左右发病，大于12岁的猫患EPI的较少。另外，猫患EPI的品种间差异性很小。造成猫EPI的最常见原因是慢性胰腺炎，慢性胰腺炎往往会伴有胰小叶内部或胰小叶之间的纤维化，造成腺泡组织间隙炎症，影响腺泡的外分泌功能。肿瘤或普塞利阔盘吸虫造成胰腺管堵塞、损伤或纤维化也是造成猫EPI的原因。

3. 犬猫EPI的诊疗
    当宠物的胰腺外分泌功能受损时，消化酶分泌不足会直接导致食物无法完全消化而随粪便排出体外，出现腹泻症状，粪便中存在大量未被消化的蛋白质、淀粉和脂肪。未被消化的蛋白质会被肠道微生物部分利用，产生恶臭气味，剩余的蛋白质使粪便中含氮量偏高。未消化的脂肪使粪便呈现淡黄色、油脂状和发亮状态，经苏丹III染色后，显微镜观察可以看到黄色、强折光性的圆形脂肪球。淀粉的不完全消化使粪便呈深棕色，表面有泡沫，经碘液染色后，显微镜观察可看到典型的蓝色、同心圆放射纹状的淀粉颗粒。另外，食物的不完全消化会造成宠物无法获取充足营养，出现体重严重损失、营养不良和消瘦的情况。除此之外，EPI宠物往往还会伴有一些其他症状及疾病，如厌食、腹部不适、胰腺炎和糖尿病等。
    犬患EPI的典型临床症状主要是腹泻、体重减轻和腹部不适，也可能出现呕吐、脂溢性皮炎、多食和食粪癖等症状。猫EPI的典型症状是消瘦、粪便稀，常常伴有慢性胰腺炎的症状，如嗜睡、厌食等。除临床症状诊断外，犬猫EPI的诊断还要依据胰腺的功能性检测。临床中曾经出现过许多方法检测胰腺外分泌功能，如胰腺组织检查、血液生化检查、血清淀粉酶和脂肪酶检测、粪便弹性蛋白酶检测和血清胰蛋白酶免疫检测（TLI，Trypsin-like
Immunoreactivity）等。其中，有些检测方法因存在临床操作困难、灵敏度低和特异性差等缺点而未被广泛使用，TLI检测在犬猫胰腺外分泌不足的诊断中比较常用，检测结果有较高的诊断价值。腺泡细胞分泌的酶原大多数都被释放进入胰腺管，但有一小部分酶原颗粒会进入血液，进入血液的胰蛋白酶原可以利用酶联免疫方法准确地检测出来，当腺泡细胞外分泌功能降低时，进入血液的胰蛋白酶原会降低，TLI检测值也会相应降低，该指标对EPI诊断有较好的特异性和准确性。
    正常犬特异性TLI（cTLI，canine TLI）检测结果在5.7-45.2μg/L，当cTLI结果低于2.5μg/L，且伴有典型消化不良症状时，可确诊为患EPI。一般来说，TLI值越低，对于胰腺功能的评估越有价值。研究表明，犬胰腺外分泌功能损失是可以在患病早期，即腺泡严重萎缩、出现临床症状之前被发现的。该项研究中，第一次cTLI检测发现有6%的犬的检测结果处于2.5-5.0μg/L，没有典型EPI症状，对这些犬进行cTLI第二次检测和胰腺组织检查，结果发现其中50%犬的检测结果仍然在2.5-5.0μg/L之间，无典型临床症状，但胰腺组织检查结果表明已经出现了不同程度的腺泡萎缩，处于亚临床PAA阶段。这说明胰腺外分泌功能部分损失时可能不出现临床症状，但血清的cTLI值会降低，因此重复检测cTLI对于EPI早期发现和增加诊断准确性是非常必要的，可以为亚临床PAA的诊断提供参考。在亚临床PAA阶段采取适当的治疗和控制手段，为防止出现严重临床症状创造了新的可能性。
    正常猫特异性TLI（fTLI，feline TLI）检测结果在12.0-82.0μg/L之间，当检测结果低于8.0μg/L时，可确诊为EPI。fTLI检测在猫EPI诊断中的准确性可以达到85%以上，但近期研究发现当猫有肾功能障碍时，fTLI的检测结果会偏高，因而干扰患氮血症猫的EPI诊断，这种情况下建议多次检测fTLI，并综合考虑临床症状和病史等。另外，约77%的EPI猫会出现血清中维生素B12浓度偏低，且大部分会低到检测不出，而47%的病例会呈现血清叶酸浓度上升，这两项指标也可为猫EPI的诊断提供参考。
    随着对犬猫EPI了解的加深，补充胰酶已成为首选治疗手段，不但能缓解EPI临床症状，而且可以帮助宠物彻底消化吸收营养物质。胰酶对pH非常敏感，在通过胃部酸性环境时容易失活，因此有必要为其增加肠溶保护层，使胰酶可安全通过胃部，到达小肠发挥作用。另外，由蛋白质消化过程可知，在补充胰酶时适当地补充胃酶，可以使蛋白质消化更彻底，对于缓解EPI和帮助营养吸收效果会更好。

参考文献：
[1] Carolin Mansfield. Acute pancreatitis in dogs: advances in understanding,
diagnostics and treatment[J]. Topics in Companion Animal Medicine,
2012(27):123-132.
[2] Elias Westermarck, ECVIM-CA, Maria Wiberg..Exocrine pancreatic insufficiency
in the dog:historical background, diagnosis and treatment[J].Topics in Companion
Animal Medicine,2012(27):96-103.
[3] Jorg M.Steiner,ACVIM, ECCIM. Exocrine pancreatic insufficiency in the
cat[J].Topics in Companion Animal Medicine,2012(27):113-116.