猫脂肪肝

    脂肪肝是一种急性肝病伴随脂肪聚集于肝细胞导致肝细胞肿胀、肝脏功能受损的一种疾病，见图 1。若脂肪可被代谢掉则此过程可逆。

    脂肪肝是猫最常见的肝胆疾病，其次是胆管炎。脂肪肝的发病率与区域有关。许多处于疾病状态的猫出现厌食进而发展为脂肪肝，这种情况称为继发性脂肪肝，有些健康猫在迅速减肥、摄食受其他猫干扰、生活方法的突然改变或应激时也可出现脂肪肝，此情况称为原发性脂肪肝。组织病理学结果表明肥胖猫在实验诱导下2周可发展为脂肪肝，但临床经验表明脂肪肝的发展可能更快（约1周），可能是因为摄食量不同引起的（完全禁食或部分禁食）。另外，越胖的猫发展为脂肪肝的速度越快[1]。

1.病因及致病机理
    猫脂肪肝可分为原发性与继发性，但无论是哪种其死亡率均较高。
    1周或更长时间的部分或完全性厌食可通过刺激激素敏感性脂肪酶（可被胰高血糖素、甲状腺激素、肾上腺素、糖皮质激素及生长激素活化，被胰岛素所抑制）使外周脂肪动员加强。脂肪分解使血液中脂肪酸浓度急剧上升。这些脂肪酸被外周组织及肝脏所摄取。
    脂肪酸进入肝脏后有如下2大代谢途径：
    （1）在L-肉毒碱的辅助下进行β氧化产生乙酰CoA：乙酰CoA可进入三羧酸循环提供能量或形成酮体。乙酰乙酸及β-羟丁酸合成后运出肝脏，被外周组织利用供能。
    （2）转变为甘油三酯：甘油三酯可在肝细胞中聚集或转化为低密度脂肪酸在肝脏中形成空泡样物质，也可分泌至血液中。
    L-肉毒碱是猫必须的营养物质，它可在肝脏合成。在其需求量增加或合成减少时就需要通过饮食补充L-肉毒碱。脂肪酸进入线粒体需要L-肉毒碱，故L-肉毒碱的缺乏可造成脂肪在肝脏聚集。但脂肪肝猫不同组织内L-肉毒碱浓度的检测却并没有支持此论点。
    总之，长期的厌食使周围脂肪组织分解增加，脂肪酸进入肝脏后一部分转化为低密度脂肪酸，转化成的低密度脂肪酸被肝脏分泌至血液中，但其分泌的量不够多使脂肪在肝脏中沉积。肥胖的猫更易患脂肪肝是因为其外周脂肪较多，当猫食欲减少时外周脂肪组织可释放游离脂肪酸的量较多，且肥胖猫可能存在一定的胰岛素拮抗[1]。

1.1 原发性脂肪肝
    原发的或特发性脂肪肝常见于肥胖猫，其致病机理仍未完全明确，但可能与外周脂肪的过度动员有关，其他营养物质的代谢障碍通常会导致脂肪的代谢并转运至肝脏。厌食或肥胖猫应激时机体会过度代谢外周脂肪。蛋氨酸、肉毒碱及牛磺酸等营养物质在脂肪的动员及代谢中发挥重要作用，故这些营养物质的缺乏可能与脂肪肝的致病机理相关。蛋氨酸是肝脏抗氧化剂谷胱甘肽合成的重要前体，另外脂肪肝的猫其谷胱甘肽的含量也会明显下降。精氨酸的相对缺乏会影响尿素循环进而导致肝性脑病。影响食欲的神经或激素的紊乱导致厌食可能会引起脂肪肝。有文献表明外周胰岛素抗性并不会导致脂肪肝。

1.2 继发性脂肪肝
    猫继发性脂肪肝更常见，其致病机理与原发性相似。继发性脂肪肝可见于任何引起厌食的疾病，但更常见于胰腺炎、糖尿病、胆管炎、其他肝脏疾病、炎性肠病、肿瘤、淋巴瘤、毒物诱导的肝损伤。继发性脂肪肝可见于不肥胖的猫或较瘦的猫。任何厌食的猫均很可能发展为脂肪肝，故应尽快恢复饮食。

2.症状
    大多数发病猫处于中年（平均为7岁），但无年龄、性别及品种倾向。原发性脂肪肝的猫通常较胖，家养，常见经历过应激（如家里新进动物，突然更换饮食等）。继发性脂肪肝可见于肥胖猫、较瘦的猫或体况正常的猫，会表现其潜在疾病相关的症状[2]。
    临床症状常见肝脏功能的急性丢失及肝细胞肿胀，或其导致的肝内胆汁淤积。病猫可能出现黄疸、间歇性呕吐、脱水，也可能出现腹泻或便秘，如图 2。厌食是主要的有时是唯一的症状。脂肪肝的猫即使厌食已有段时间，也出现了明显的黄疸，但动物精神仍然较好，仍较机警。

    体格检查通常见脱水、黄疸、触诊可能见到肝肿大。严重电解质紊乱，尤其是低血钾时可能出现肌无力。凝血异常的猫较容易形成紫癜，尤其是埋静脉留置针的部位或超声穿刺到的位点。肝性脑病时表现沉郁或流涎，此时动物可能从机警快速转变为沮丧（约24h），它与严重的肝功能损失及厌食导致的精氨酸的相对缺乏有关。禁食高血氨可确诊肝性脑病。病前肥胖的猫会大量丢失肌肉组织但脂肪含量丢失不明显，故可能仍可见到大量的镰状脂肪及腹股沟处脂肪。

3.临床病理学检查
    原发性脂肪肝常可见全血细胞计数正常。非特异性异常可能包括轻度至中度正细胞、正色素性贫血。初诊及治疗过程中常可见到异形红细胞及海恩茨小体。但这些血液学变化并没有诊断价值。
    脂肪肝的典型临床病理学是肝内胆汁淤积。常见的实验室发现包括血清胆红素及血清ALP升高。ALT、AST及GGT升高的程度与ALP的升高程度不同步，比ALP升高程度低。胆管炎与脂肪肝相比，脂肪肝更倾向于有更高的胆红素、ALP及ALT浓度。猫其他肝病时更倾向于GGT与ALP同步升高，但脂肪肝时却常见GGT浓度正常或仅有轻度升高（与ALP相比）。低血糖、低白蛋白血、低尿素氮、高血氨及凝血异常可提示肝衰。
    一猫脂肪肝的研究报告表明，30%的猫出现低血钾，28%出现低血镁，17%出现低血磷[4]。低血钙很少出现，出现时需考虑是否存在急性坏死性胰腺炎（并发胰腺炎的脂肪肝猫多预后不良）。低血钙需通过检测血浆游离钙离子浓度确认。
    常见高甘油三酯血症，有时可见高胆固醇。脂肪肝的猫可能出现高血糖，血清甲状腺素也会低。

4.影像学检查
    疾病早期可能见到肝肿大，腹水不常见。超声可用以评估肝实质性疾病或胆道疾病，也可用于筛查潜在病因。脂质沉积的肝脏可呈现高回声，脉管分辨不清，但这并不是脂肪肝的特异性指征，因为还可见于广泛性实质性疾病，如淋巴瘤或肝淀粉样变性。
    注意需要根据病史、体格检查及超声等提示查找继发性脂肪肝的潜在病因，如猫特异性脂肪酶免疫反应性评估胰腺炎。

5.诊断
    诊断的目的有两个：确认脂肪肝的存在及寻找潜在病因。
    脂肪肝的诊断要综合病史、症状、生化、超声及细胞学的结果，并/或进行组织病理学确认。
    诊断的唯一可靠且明确的方法是剖腹或腹腔镜采样进行组织病理学检查。但此操作需要麻醉，脂肪肝的猫很多时候体况并不能承受麻醉，故超声引导下细针抽吸（fine-needle aspiration，FNA）并进行细胞学评估可作出初步诊断，且由于其侵入性小故使用更普遍。FNA进行细胞学检查可确认脂肪肝，但有可能会遗漏其他更重要的疾病。脂肪肝时常见血凝不良，故术前需要纠正此问题。应注意虽然FNA可用以紧急诊断，但可能或导致误诊，其他肝实质性疾病可能被误诊为脂肪肝。另外，其他并发的疾病，如胰腺炎、小肠疾病在不进行腹腔镜检查的情况下可能被忽视。注意肝细胞内脂肪的轻度至中度聚集常见于生病的猫及厌食的猫，但他们并不引起临床症状。肝脏活检可确诊脂肪肝，但若没有足够的证据（如ALP比GGT明显升高）怀疑此病并不建议进行活组织检查。除非动物对治疗的反应不大或高度怀疑存在原发性的其他肝脏疾病。活组织检查的肝脏组织通常为黄白色组织，并将其浸入甲醛溶液中。其组织病理学可见肝细胞空泡化（50%以上的组织均存在），不存在炎症及坏死。
    超声引导的细针抽吸：22-gauge针头从左侧腹壁进针，这样可预防不小心穿刺到胆囊，5ml注射器抽吸2-3次，然后将针头的内容物转至载玻片上。肝脏穿刺较疼，抽吸前可进行镇痛。阿片类药物是不错的选择，对猫来说丁丙啡诺比布托啡诺似乎镇痛效果更好。
    肝脏脂质沉积通常可通过常规的吉姆萨染色、Diff-quick染色或常规的苏木精及伊红染色较容易的诊断出来。对于迅速冷冻的肝细胞活组织样本，使用油红O染色确定肝细胞空泡化是脂肪很重要。
    细针抽吸可见肝细胞内存在没有内容物的空泡，空泡边缘聚集染色质，使空泡呈戒指样外观，肝细胞大小差异明显，不应出现炎性细胞。
    通常没必要对每个脂肪肝病例均进行麻醉活检确诊，但注意当细胞学检查发现任何炎性细胞或猫对治疗的反应没达到期望时应该进行肝脏活组织检查。如治疗1周应该可看到胆红素下降50%，否则应怀疑是否并发其他肝胆疾病。这些情况下需重新超声或活检评估肝脏。进行活检应评估凝血有无异常，凝血异常者补充Vk1可能有一定作用。活检后可通过超声密切监视动物有无出血。

    腹腔镜或开腹可见肝脏肿大，肝组织呈现灰黄与红色相间外观。随着病情的恢复，肝脏组织病理学可逐渐恢复正常。
    脂肪肝常见胆汁淤积及肝细胞功能紊乱。高胆红素血症可见于95%的病例中，肝细胞的酶，如ALT、AST也常见升高。ALP升高可见于80%的病例中，猫ALP半衰期很短，且不存在类固醇诱导的ALP升高。经典的原发性脂质沉积的猫的典型表现是GGT只有轻度升高，但其他胆汁淤积酶（如胆红素及ALP）明显升高。原发性胆道疾病则相反，胆道疾病时GGT及ALP通常均很高。但原发性肝病及胰腺炎继发性脂质沉积时，GGT也可能会升高。故GGT水平较高不能排除肝脏脂质沉积，但可提示医生要寻找潜在病因。50%的脂质沉积的猫会出现低BUN，这反应肝细胞的广泛性功能异常。
    检测胆汁酸浓度以评估肝脏功能是没有意义的，因为并发的胆汁淤积可使其升高。禁食胆固醇及血糖浓度可能升高，有时血糖高到可使动物产生糖尿。这通常是代谢性的应激反应且经过适当的治疗可恢复正常。但有些猫由于潜在疾病的影响可能发展为糖尿病，或者他们本来就是糖尿病进而引起了脂肪肝。高血糖、尿糖且尿中有酮体则高度提示糖尿病。有些猫可出现肝衰的症状（低血糖、高血氨、低尿素氮、低白蛋白血）
    20%-60%的脂肪肝猫常见凝血异常。25%的猫可见贫血，红细胞可见海恩茨小体。中性粒细胞可见于并发的疾病，如胰腺炎。凝血异常时不能进行FNA或活检等操作，但FNA或活检后凝血指标不足以评估出血倾向。
    脂肪肝时也常见电解质异常，若不及时纠正则会增加猫咪的死亡率。1/3的猫会出现低血钾、17%的猫出现低血磷、低血镁也可见于一部分猫咪。低血磷、低血钾及低血镁也可能在治疗过程中出现。曾经有一研究表明低血钾是脂肪肝预后的不利因素。
    尿检很多时候可见胆红素尿（对猫来说通常是异常的）及脂肪尿。

6.治疗与预后
    脂肪肝猫的成功治疗需要纠正及细心的监测体液及电解质紊乱（如，低血钾及低血磷），但治疗的最重要的是进行肠内营养支持。前几天可先安插鼻饲管，待动物病情稳定后可安插食道饲管或胃饲管。另外要注意治疗引起脂肪肝的原发病。

6.1 纠正体液及电解质紊乱
    若并发低血镁，则低血钾可能很顽固。食物中的镁足以纠正低血镁，通过食物补充低血镁是纠正低血镁的最好方法，但有时需要通过静脉纠正。液体及营养疗法的进行需要持续监测电解质浓度，尤其是血钾及血磷浓度，因为脂肪肝的猫经口摄入营养物质时可能出现再饲喂综合征，此时血磷及血钾浓度降低引起溶血。在治疗的前72h需密切监测血钾浓度（每天1-2次），肠道补钾的方法有：葡糖酸钾糖浆、凝胶或冲剂（开始剂量可按2mmol/d补充）。尤其是停止静脉补钾时。
    低血磷：可通过静脉注射磷酸钾（0.01-0.03mmol/kg/h）直到血磷正常，同时可通过食物逐渐给予。
    低镁：若血浆镁离子浓度＜1.2mg/dL则要补充镁。50%硫酸镁（4.065mmol/g）50%氯化镁（4.625mmol/g），用5%葡萄糖溶液稀释至≤20%。第1天0.37-0.5mmol/kg/d，CRI，之后的2-5天需要0.15-0.25mmol/kg/d输液，需监测血镁浓度[3]。
    禁止静脉输注糖溶液，因为脂肪肝的猫对糖的耐受力减弱，补充糖会加剧高血糖。葡萄糖还会促进肝脏脂质沉积。除非出现低血糖，否则避免使用葡萄糖。脂肪肝的猫乳酸代谢受影响，故有人不建议脂肪肝猫使用含有乳酸的液体。平衡的晶体溶液如林格液是比较推荐的，但乳酸林格液也可常规使用。

6.2 肠内营养

6.2.1 饲管的选择
    胃肠道饲管应尽快使用直到脂肪肝猫可自主进食。最常用的方法是安置鼻饲管、食道饲管或胃饲管。通过口腔强饲对于较长时间厌食的猫来说成功率较低，另外可能会造成猫的应激。
    减少死亡率最重要的因素是尽早强饲高蛋白饮食。有时候，需要安插饲管。若猫比较虚弱，在治疗的前几天（如前1-2d）可以安插鼻饲管，待其体况稳定时对于长期的饲喂可安插食道饲管或胃饲管。大多数猫需要4-6周的强饲，但猫体况稳定后即可出院在家通过饲管强饲。饲管常需要使用3-6w（或更长时间）直到症状或血液学指标有所改善。在猫可自由采食1周前不要拆除饲管。
    鼻饲管耗费低，安置时不需要麻醉，使用及拆卸简单，注意猫可能通过抓挠自行移除鼻饲管，故应给猫戴上伊丽莎白圈。通过鼻饲管饲喂时需要饲喂流食。食道造口及胃造口需要短时间的麻醉，但两者均可以饲喂混合固体类食物（如罐头）。丙泊酚可安全的用于脂肪肝的麻醉剂。各种饲管的使用见表 2。

6.2.2 日粮的选择
    研究提示日粮中的蛋白质是降低肝细胞脂肪聚集的最有效的物质。肥胖猫禁食时给予猫少量的蛋白质可显著减少其肝脏中脂肪的聚集，组织ALP的升高，消除负氮平衡，且可以减少肌肉的分解代谢。碳水化合物可减少肝脏的脂质沉积，但其代谢异常仍会继续发展。并发的胰腺炎并不会改变饮食管理方针，胰腺炎的猫要求尽快恢复饮食并不限制脂肪。
    碳水化合物比脂肪更不耐受。食物中碳水化合物太高可引起腹泻、肠痉挛、肠鸣等症状。
    综上所述，如表 4所示，脂肪肝猫的饮食应含有丰富的蛋白质（占热量来源的30%-40%），中等含量的脂肪（约占热量来源的50%），相对较低的碳水化合物（约20%，首选葡萄糖，因为它不需要消化）。可推荐的食物有Royal Canin Feline Concentration Instant、Hill’s a/d diet、Royal Canin USA、Hill’s Pet Nutrition。

6.2.3 再饲喂方案
    脂肪肝猫的饲喂需要考虑以下几个方面：
    1、每天所喂食物的总量：营养支持的目的是为猫提供足够的营养以满足其静息能量（restingenergy requirement , RER）需求。大多数猫（BCS评分为5/9）的RER为50-60kcal/kg/d[4]。BCS评分＞5/9的猫与BCS评分为5/9的猫的肌肉含量相同，其RER需按猫的理想体重进行评估，不可饲喂过量。
    2、每次饲喂食物的量：脂肪肝猫的胃容量可能会缩小，甚至仅为原来胃容积的10%-20%。故每次喂食量要少。刚开始饲喂食物时其总量可为RER的20%-50%，每天增加10%直至其代谢能量需要（metabolic energy requirement, MER=70 kcal/kg/d）对猫来说比较能够接受。饲喂时需少食多餐或者食物恒速输注（slow-rate constant infusion）以减少再饲喂综合征的发生几率。有些猫，尤其是那些厌食时间不长者可接受相对较快速（3-5d）的恢复至正常所需量。食物需加热至室温，但饲喂前的温度不能高于体温。食团应缓慢推送（约1min）以使胃有时间扩张。
    3、每两次饲喂的时间间隔：每天的食物总量可分为4-5次饲喂。最好尽可能每次喂食量要少，间隔2.5-3h喂一次。当猫有吞咽、干呕或流涎症状时应停止饲喂，其饲喂量减至50%，之后再逐渐增加。每次饲喂完食物应用水将饲管内的食物冲至胃内，若猫对胃容积扩大较敏感，则应尽量用较少的水冲饲管。

6.2.4 其他营养
    L-肉毒碱：250-500mg：po，q24h。肉毒碱是脂肪酸氧化的重要辅助因子，脂肪肝时会出现肉毒碱的相对缺乏。理论上补充L-肉毒碱可促进脂肪的氧化。但并没有研究证明补充L-肉毒碱对脂肪肝的康复有利。
    牛磺酸：250-500mg/猫：po，q24h，可在治疗前7-10d使用。牛磺酸是胆汁共轭结合所需物质，在脂肪肝时也会存在相对缺乏。
    VE（水溶性制剂）：50-100IU/猫，po，q24h，用以抗氧化。

6.3 肝性脑病的治疗
    肝性脑病的治疗的关键在于通过肠内营养及调整饮食中蛋白的含量促进肝脏功能的恢复。有肝性脑病且血氨高的猫可用乳果糖（0.3-0.5ml/kg，q8h，po）就新霉素（22mg/kg，q8h，po）进行治疗。乳果糖还可通过灌肠给以。

6.4 食欲刺激
    脂肪肝的猫并不推荐使用米氮平、赛庚啶及氯硝西泮进行食欲刺激。因为他们可能不能保证足够的能量摄入，且脂肪肝的猫其药物的代谢可能会受影响，故药物的剂量及副作用变幻莫测。苯二氮卓类激动剂（地西泮、奥沙西泮）及5-HT2激动剂（赛庚啶）可加重脂肪肝。有时此三种药物会导致突然性的肝衰。

6.5 海恩茨小体性贫血
    即使初诊时未出现海恩茨小体，治疗过程中也可能出现，故应监测血常规。可通过增加谷胱甘肽的来源以抗氧化，如使用N-乙酰半胱氨酸140mg/kg（20%的溶液用生理盐水至少按1:4稀释），通过0.25mm的过滤器静脉输注20-30min，然后按70mg/kg，IV，q8-12h。当建立饲管后可换为s-腺苷蛋氨酸，20mg/kg，po，q24h（不要通过饲管饲喂此药，因为可能破坏肠衣片）。有些文献证明s-腺苷蛋氨酸的使用对脂肪肝的控制较有效，并没有文献证明熊去氧胆酸对脂肪肝的治疗有用。
    若出现严重的贫血，则最好使用新鲜血液输血，因为冷冻血的氨浓度较高会加重肝性脑病。
    在凝血正常前不应该进行任何侵入性的外科操作去安插饲管。抗氧化剂可推荐使用，因为脂肪肝的猫体内谷胱甘肽耗损，VE（剂量不明，作者使用100IU/d）及s-腺苷蛋氨酸可考虑使用。

6.6 凝血障碍
    许多出现凝血障碍的猫需要补充Vk（Vk1，0.5-1.5mg/kg，sc，q12h），联用3天[5]。
    也可补充水溶性维生素，尤其对于并发胰腺炎的猫：复合维生素B，钴胺素：0.25mg/只，sc。若证实钴胺素水平低，则按此剂量1周/次进行补充[4]。
    若出现严重的头颈下垂则可补充硫胺素（Vb1），50-100mg/猫，po，q24h使用1周，注意IM时可能出现过敏反应。

6.7 止吐剂促动力药
    若出现胃肠道排空延迟、或食物反流至饲管，可使用雷尼替丁（2mg/kg，po或iv，2次/日）或者（胃复安，0.5mg/kg，IM或po，q8h或者1-2mg/kg，q24h，CRI）等药物。饲喂食物前30min注射胃复安也可降低呕吐发生几率。胃复安使用剂量过大可出现狂躁、坐立不安、肌肉震颤、牙关紧闭、癫痫等副作用。

7.预后
    脂肪肝猫的生化指标常可在最初饲喂的1-2周就可有所改善（胆红素降低、ALP、ALT降低），但恢复正常常需要几周。
    与预后相关的重要因素包括有无出现不可逆转的并发症及肠内营养开始进行的时间。强饲的越早、效果越好则其预后较好。积极饲喂的猫的存活率在55%-80%，但没有积极采取饲喂措施的猫其死亡率很高。没有致命性并发症的脂肪肝猫的恢复几率为80%-88%[6]。动物可能需要进行3-6w的强饲。其他预后相关因素有动物年龄、低血钾的严重程度及贫血的严重程度。若病猫在治疗的前几天可生存下来，则预后较好。并发胰腺炎时预后较差。

参考文献
[1]Armstrong P J, Blanchard G. Hepatic Lipidosis in Cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2009,39(3):599~616
[2] Nelson R W, Couto C G. Small animal internal medicine. Mosby, 2013
[3] Cote E. Clinical Veterinary Advisor: Dogs and Cats. 3ed. 2014
[4] Center S A. Feline hepatic lipidosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 2005,35(1):225~269
[5] Masotti C, Lima M O, Cruz A M, et al. FELINE HEPATIC LIPIDOSIS. 2016,9(5):95~107
[6] G B, M P B, C S. Plasma lipids, lipoprotein composition and profile during induction and treatment of hepatic lipidosis in cats and the metabolic effect of one daily meal in healthy cats. Journal Of Animal Physiology And Animal
Nutrition, 2004,3-4(88):73~87