糖尿病（四）：治疗无酮糖尿病的动物

    1.分类和病因学：糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM
    2.病理生理学：无酮糖尿病、酮酸中毒
    3.特征描述
    4.既往病史
    5.体格检查
    6.建立糖尿病的诊断
    7.患病动物评估：对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估
    8.治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症
    9.治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物
    10.治疗无酮糖尿病的动物：治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）
    11.监视糖尿病控制的技术：病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查
    12.胰岛素治疗的并发症：低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱
    13.糖尿病的慢性并发症：白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病
    14.预后

治疗无酮糖尿病的动物

治疗目标
    主要目标是清除宠主所见的继发于高糖血症和糖尿的临床症状。临床症状的持续性和慢性并发症的产生（框5）直接与高糖血症的严重程度和持续时间相关。限制血糖浓度波动和维持接近正常的血糖值，既能降低临床症状的严重程度，还能避免并发症。相关的措施有：胰岛素治疗、日粮、运动、口服降糖药、预防和控制并发的炎性、感染性、肿瘤、激素紊乱。

    尽管需要努力获得正常的血糖浓度，而兽医同时要竭力避免出现低糖血症；低糖血症是治疗过程中严重的、具有致死性的并发症。发生低糖血症最常见的原因是过度的胰岛素治疗。兽医必须平衡使用侵入性胰岛素治疗紧密控制血糖的收益和产生低糖血症的风险。

犬初始的胰岛素治疗
    一旦建立了糖尿病诊断，则认为犬患了IDDM，应开始进行胰岛素治疗。开始选择一些中度活性的胰岛素（即NPH，Lente），对糖尿病患犬建立血糖的控制（表241-2）。应使用重组人胰岛素，规避抗胰岛素抗体的产生，后者能够干扰对血糖的控制。重组人NPH或Lente的剂量约为0.25U/kg，每天两次。同时开始控制饮食。因为绝大多数的糖尿病患犬需要每天两次的NPH或Lente，笔者选择开始就是每天两次的胰岛素治疗。每天两次胰岛素治疗，由于给以的胰岛素剂量较低，所以能够较容易地控制血糖，且产生低糖血症和索莫吉效应Somogyi effect 的风险较低。

猫初始的胰岛素治疗
    糖尿病患猫对外源性胰岛素反应的不可预测，是出了名的。即使每天两次，没有任何一种胰岛素，能够恒定地有效控制血糖。Ultralente胰岛素是最为长效的，但其效力是最弱的。尽管名为长效胰岛素，但是在多数糖尿病患猫，必须每天两次给以Ultralente，且在25%的患猫，其吸收不充分，以至于不能有效控制血糖。PZI是长效胰岛素，相较于Ultralente，能更为稳定地被吸收，持效时间也比NPH更为长久。然而在使用PZI治疗的患猫，超过80%，其血糖值最低点的时间，是在给药后9小时以内；并且血糖达到最低点的时间差异甚大。笔者常规地每天两次给以PZI。Lente和NPH是最具效力的胰岛素，与Ultralente相比，能够更为恒定和快速地被吸收。不幸的是，Lente，尤其是NPH的持效时间在一些患猫少于12小时，即使每天两次给药，也不能充分地控制血糖。
    对于个例的糖尿病患猫，不可能预测哪种胰岛素是最为有效的。最终要根据兽医的个人偏好和经验，来选择初始的胰岛素。当前，笔者推荐重组人源的Lente胰岛素，或牛/猪源的PZI，其剂量为每只猫1-2U，每天两次。同时开始饮食治疗。尽管人和猫的胰岛素氨基酸序列存在差异，然而使用重组人胰岛素治疗糖尿病患猫，产生胰岛素抗体干扰血糖控制的情况并不常见。因为超过80%-90%的糖尿病患猫需要每天两次的重组人Lente胰岛素或牛/猪PZI，笔者会直接选择每天两次的胰岛素治疗。每天两次胰岛素治疗，由于给以的胰岛素剂量较低，所以能够较容易地控制血糖，且产生低糖血症和索莫吉效应Somogyi effect 的风险较低。
    甘精胰岛素（Lantus；AventisPharmaceuticals,Bridgewater，New Jersey）是一款长效胰岛素，在注射部位形成微沉淀，缓慢地释放少量的甘精胰岛素。甘精胰岛素当前在人被推荐作为基础胰岛素使用（即维持长效，能够抑制肝的血糖生成），每天在睡前给以一次。在涉及健康猫的初步研究中，甘精胰岛素和PZI的药代动力学和药效动力学参数多数是类似的。以笔者的经验，在多数糖尿病患猫，甘精胰岛素的持效时间为10-16个小时。尽管这是一款长效蓄积型的胰岛素，但笔者尚未遇到甘精胰岛素吸收不充分的问题（Ultralente有该问题）。目前，如果其他胰岛素不能有效地控制血糖，笔者会考虑使用甘精胰岛素。

胰岛素的储存和稀释
    冷冻和加热可灭活瓶中的胰岛素。尽管“室温”不会灭活胰岛素，笔者还是会告诫宠主要冷藏胰岛素，为胰岛素提供一个恒定的环境。一些兽医提倡每个月换一瓶新的胰岛素，以避免活性丧失和污染的问题。笔者并不理解该做法的意义；如果胰岛素处于稳定的环境之中（冰箱冷藏）、使用操作得当，不存在活性丧失的问题。笔者不提倡每月新买一瓶胰岛素，尤其是在糖尿病犬猫得到了良好疗效的情况下。瓶中的胰岛素失效这个问题，仅应该在临床症状复发时考虑之，而无关乎瓶中胰岛素的量。
    稀释胰岛素是一项常见的操作，尤其在治疗猫和小型犬时。尽管尚无发表的评估稀释胰岛素的保质期的研究，笔者推荐每4-8周更换稀释的胰岛素。尽管严格按照合理的方法进行稀释和保管稀释的胰岛素，但使用稀释的胰岛素，还会存在某次给药剂量不足的问题。这种效力不足，可通过给以全剂量胰岛素得以解决。

开始的胰岛素治疗的调整
    糖尿病犬猫需要数天适应胰岛素的剂量或剂型改变。所以，新近诊断的糖尿病犬猫一般要住院24-48小时，以完成诊断性检查并开始胰岛素治疗。在住院期间，8：00注射胰岛素，同时和11：00、14：00、17：00测定血糖浓度。目的是及时发现低糖血症（犬猫的血糖值小于80mg/dl）。如果发生了低糖血症，需要在犬猫回家前降低胰岛素的剂量。在开始胰岛素治疗的头几天里，并不对仍然高糖血症的犬猫进行胰岛素剂量调整。患病动物从初次就诊到回家，这段时间里，并不是要建立完美的血糖控制，而是要动物开始逆转糖尿病带来的一些代谢性紊乱、让动物适应胰岛素和日粮的改变、教会宠主如何做胰岛素给药、给宠主数天的时间熟悉在家中治疗糖尿病的犬猫。根据接下来的检查，适时调整胰岛素治疗方案，一般每周调整一次，直到建立一套有效的胰岛素治疗方案。

糖尿病患犬的日粮推荐
    日粮和进餐方式的调整的目标应该是：纠正或避免肥胖、维持进餐时间和摄入热量的一贯性、让日粮帮助降低餐后血糖浓度升高。纠正肥胖和增加日粮中纤维含量，可能是两项改善血糖控制最为有益的操作。肥胖能够造成犬对糖的耐受变差，且可能是造成胰岛素治疗效果差异的重要因子。体重降低改善肥胖犬对糖的耐受，这可能是因为体重降低纠正了肥胖诱导的胰岛素抗性。成功的减肥通常需要一套综合的方法：限制热量摄取、摄食低热量密度的日粮、通过运动增加热量消耗。
    纤维含量高的日粮能够改善糖尿病的血糖控制。食物纤维能够形成粘性的凝胶，阻隔糖和水与小肠吸收面的接触，能够减缓小肠对糖的吸收。更为粘性的可溶的纤维（如树胶、果胶），跟不可溶的纤维（如木素、cellulose）相比，更能减缓糖的弥散，更能改善血糖控制。尽管有的日粮同时含有可溶的和不可溶的纤维，但多数商品化的高纤维含量日粮主要含有不可溶的纤维。纤维的含量因产品不同而差异巨大，纤维的干物质占比从3%至25%不等（正常的日粮纤维的干物质占比小于2%）。一般，在改善糖尿病患犬的血糖控制方面，12%或更多不可溶纤维含量的日粮，或8%或更多可溶纤维含量的日粮是最为有效的。
    食用高纤维含量日粮的常见并发症有：过于频繁的排便（不可溶纤维）、便秘和顽固性便秘（不可溶纤维）、软便或水样便（可溶纤维）、过度的胃肠胀气（可溶纤维）、食用高纤维含量日粮1-2周后的低糖血症、动物不吃该日粮。如果粪便坚硬或者便秘成为问题（食用高不可溶纤维含量的日粮），可饲喂混合着不可溶和可溶纤维的日粮，或者可将可溶的纤维（如蚤草、罐装南瓜）加入日粮，来软化粪便。反之，如果食用高可溶纤维含量的日粮，软便或水样腹泻、或胃肠胀气成为一个问题时，可加入不可溶纤维的日粮，降低可溶纤维日粮的比重。关于适口性的问题，通常是因为过快地将犬从日常的饮食转换至高纤维含量的日粮，或者是因为食用了数月的高纤维含量的日粮，动物产生厌烦。高纤维含量日粮与混合日粮之间周期性地改变，能够缓解这个问题。不能给瘦弱、虚弱的糖尿病患犬以高纤维日粮，对这类患犬，应首先控制血糖、恢复正常的体重（使用高热量密度的、低纤维的日粮）。

糖尿病患猫的日粮推荐
    犬猫的日粮治疗原则是类似的。纠正肥胖和降低日粮对餐后血糖的影响是尤为重要的。糖尿病患猫常见肥胖，原因有：过度的热量摄入、自由采食干性猫粮。肥胖引起可逆的胰岛素抗性，后者可随着体重的丢失而消退。在体重降低后，血糖控制通常得到改善，一些猫可能会进入亚临床糖尿病状态。不幸的是，猫难以纠正肥胖，因为猫的减肥要求严格限制每天的热量摄入，而与增加热量的消耗（运动）相关性甚低。市面上有一些为猫减肥设计的日粮，糖尿病患猫需要脂肪或蛋白含量增加的日粮。相关原因下文讨论。
    在过去的十年里，基于相关研究，发现糖尿病患猫食用罐装不可溶纤维（cellulose）日粮，血糖控制可获得明显改善，所以在糖尿病患猫，推荐使用高纤维的、中度脂肪限制的日粮（如处方日粮 w/d，Hill's Pet Products Topeka，KS）。最近，对糖尿病患猫的日粮推荐进行重新复查，一部分原因是，似乎在过去的十年里，猫的肥胖、慢性胰腺炎、和炎性肠病的流行性在增加。猫是肉食性动物，跟人、犬等杂食性生物相比，对日粮的蛋白含量有着更高的需求。猫作为肉食性动物，与杂食性动物相比，其负责葡萄糖磷酰化（磷酰化后进行保存）的肝酶活性、或负责糖氧化的酶活性（葡糖激酶、己糖激酶）和负责葡萄糖转化成糖原贮存入肝的酶活性（糖原合成酶）均比较低下。这些肝酶水平低下，提示猫主要通过氨基酸和脂肪的糖异生，而不是日粮中的淀粉，来供给能量；这也提示，在摄入高水平碳水化合物日粮后，猫更易产生高水平的血糖浓度，反之亦然。有两款碳水化合物限制的日粮推荐用于糖尿病患猫：Purina DM（Ralston Purina, St. Louis,Missouri）、Science Diet FelineGrowth（Hill's Pet Products，Topeka，KS）。Purina DM是一款高蛋白、低碳水化合物、低纤维的日粮，而Science Diet FelineGrowth是一款高脂肪、低碳水化合物、低纤维的日粮。
    糖尿病患猫的推荐日粮治疗在于限制胃肠道对碳水化合物的吸收，有如下几种方式：抑制淀粉的消化（阿卡波糖）、抑制肠对糖的吸收（纤维）、降低碳水化合物的摄入（低碳水化合物日粮）。直观地，降低胃肠道对碳水化合物的吸收，最为有效的方法是饲喂低碳水化合物含量的日粮。高蛋白/高脂肪、低碳水化合物日粮的效益尚不明确。尚不知晓，高蛋白的摄入，是否对酮症或糖尿病肾病的产生、饱腹感的产生、维持稳定的体重有何影响。同时也不知晓，高脂肪的摄入，是否会易化肥胖、肝脂肪变性、慢性胰腺炎、胰岛素抗性的发生，以及增加肝的糖生成（继发于未酯化的脂肪酸、beta羟基丁酸、和高甘油三酯血症的出现），尤其在老年猫，其脂蛋白含量下降、肝脂酶活性下降。目前，所有上述三种日粮，在管理糖尿病患猫过程中，均有使用。对于个例糖尿病患猫，到底使用哪种日粮能够获得最佳的血糖控制，尚不知晓。开始的日粮选择，是根据兽医的经验和偏好。如果在使用过程中，出现了适口性问题、或出现副反应、或尽管调整胰岛素治疗仍然持续地不能良好地控制血糖，应考虑更换日粮。

运动
    运动通过促进体重丢失、清除肥胖诱导的胰岛素抗性，在控制血糖方面起着重要作用。运动还能增加胰岛素从注射部位的吸收、增加运动性肌肉的血流（从而运输胰岛素）、刺激糖向肌细胞内的转运、增加糖的有效性(即在基础胰岛素浓度下，高糖血症促进糖利用的能力），从而降低血糖。糖尿病的患犬应每天日常地运动，最好在每天的同一时间进行。高强度而零星的运动能引起严重的低糖血症，应避免之。从事高强度、零星式运动的犬，如果在未来几天，知道其要增加运动量，应该减少胰岛素的剂量。为了避免低糖血症而降低胰岛素剂量，需要进行试错实验才能得出符合现实的剂量。笔者推荐在开始降低50%的胰岛素剂量，在随后的24-48小时，根据发生的低糖血症症状和多饮多尿的症状，来作进一步调整。另外，宠主必须警惕低糖血症的症状，一旦症状发生，随时备有糖源给犬使用。

发现和控制并发的问题
    在新近诊断为糖尿病的犬猫，常见并发的疾病和给以了胰岛素拮抗性药物。并发的疾病和胰岛素拮抗性药物，能够降低细胞膜表面胰岛素受体的数量、改变胰岛素受体的结合亲和力、破坏糖转运系统活化的受体后步骤中的某一步骤，从而干扰组织对胰岛素的反应。这种组织反应性的丢失造成胰岛素抗性，如果是轻度的，可通过增加胰岛素的剂量轻松克服之，如果是重度的，无论胰岛素的类型和剂量，会出现顽固而严重的高糖血症。在糖尿病获得了诊断之时，一些胰岛素抗性的病因已非常明了，如肥胖和给以了胰岛素拮抗性药物（如糖皮质激素）。其他胰岛素抗性的病因可能尚不明显，要发现之，可能需要进行大量的诊断性检查。一般，任何并发的炎性、感染性、激素、肿瘤紊乱，均能引起胰岛素抗性，并干扰胰岛素治疗的有效性。发现和治疗并发的疾病，对于成功地管理糖尿病犬猫来说，不可或缺。在新近诊断的糖尿病犬猫，必须进行彻底的病史检查、体格检查、完整的诊断性检查。

口服降糖药
    在美国，已有五类口服降糖药被获准用于NIDDM患者（人）：磺酰脲类、氯茴苯酸类、双缩胍类、噻唑烷二酮类、alpha葡糖苷酶抑制剂类。这些药物的工作机制：通过刺激胰腺胰岛素分泌（磺酰脲类，氯茴苯酸类），通过增强组织对胰岛素的敏感性（双缩胍类、噻唑烷二酮类），通过减缓餐后肠对糖的吸收（alpha葡糖苷酶抑制剂类）。尽管存在争议，微量元素铬和钒也可能是胰岛素的激活剂。已有研究记录了磺酰脲治疗糖尿病患猫的效力，和alpha葡糖苷酶抑制剂在改善糖尿病患犬的血糖控制方面的效力。胰岛素激活剂二甲双胍（一种双缩胍药物）和区格列酮（一种噻唑烷二酮药物）的药代动力学特性已在健康的猫上获得评估。不幸的是，在一项研究中，给少量的新近诊断为糖尿病的患猫使用二甲双胍，作为单一的用药，结果是无效的；并且多数猫停止了用药，因为其临床症状发生了进程性地恶化，或产生了酮酸中毒。唯一的一只对二甲双胍治疗有反应的猫，其禁食血清胰岛素浓度超过20微U/mL，该发现和如下理论相符：二甲双胍作为一种胰岛素激活剂，仅在血液中胰岛素浓度充足的状况下才有效。在一组胰岛素治疗的糖尿病患犬，吡啶甲酸铬也未能有效地改善血糖控制。评估噻唑烷二酮类药物在糖尿病犬猫效力的研究，尚无报道。

磺酰脲
    格列吡嗪和格列苯脲是治疗NIDDM最为常用的磺酰脲药物。这类药物主要的效应是直接刺激胰岛素从胰腺的分泌。所以磺酰脲要有效地改善血糖控制，胰腺的胰岛素分泌机能必须存在。作为单一的药物治疗IDDM，磺酰脲是无效的；治疗糖尿病患犬，也会是无效的，因为犬所患的糖尿病，多数都是IDDM。糖尿病患猫对格列吡嗪和格列苯脲治疗的反应各异，效果有：优良（即血糖浓度降至200mg/dl之下）；部分有效（即获得临床改善，但是没有解决高糖血症的问题）；和无效。解释这一现象的假说是：机能性的beta细胞数量决定了临床反应性；无机能性的beta细胞（严重的IDDM）导向无效结果,几乎正常数量的beta细胞（轻度NIDDM）导向优良疗效。对格列吡嗪部分有效的患猫拥有一些机能性的beta细胞，但是不足以将血糖浓度降至200mg/dl以下。这类患猫可能有严重的IDDM或处于IDDM的早期阶段。
    没有恒定的参数能够帮助临床医师判断格列吡嗪或格列苯脲对猫会不会产生疗效。餐前血清胰岛素浓度高企或在促胰岛素分泌测试中血清胰岛素浓度升高，提示NIDDM，但是这样的病例使用格列吡嗪或格列苯脲治疗，可能依然是无效的。选择格列吡嗪治疗糖尿病患猫，必须依赖兽医对患猫健康状况的评估、临床症状的严重程度、是否存在酮酸中毒、其他糖尿病并发症（如外周神经病）、和宠主的意愿。
    当前，笔者治疗无酮且相对健康（基于体格检查）的糖尿病患猫，使用格列吡嗪（Glucotrol；Pfizer，NewYork，NY）的剂量是2.5mgPO BID，结合餐食（图6）。在使用格列吡嗪治疗2周后，进行病史和完整的体格检查、测定体重和尿糖/尿酮、监视血糖浓度。如果在2周后没有发现副反应（表3），将格列吡嗪的剂量增加至5mgBID ，再2周后再次对猫进行检查。治疗一直持续到猫获得稳定的状态。如果出现了正糖血症或低糖血症，降低格列吡嗪的剂量或停止给药，并且在一周后再次检查血糖浓度，评估是否需要再次给药。如果高糖血症复发，增加格列吡嗪的剂量，或者参照之前产生低糖血症的药物剂量，给以较低的剂量。出现下列状况，停止格列吡嗪给药，启动胰岛素治疗：临床症状持续存在或恶化；猫开始严重发病，或出现了酮酸中毒；治疗了1-2个月，血糖浓度仍然高于300mg/dl；宠主对治疗不满意。需要切记的是，应激诱导产生的高糖血症会让血糖测试结果假性升高。所以，有时宠主相信药物是有效的而血糖浓度仍然高于300mg/dl，在这种情况下，检查果糖胺或糖基化的血红蛋白水平，能够帮助区分猫的应激和真正的药物治疗无效。在一些猫，格列吡嗪在数周至数月后变得无效，最终需要外源性的胰岛素来控制糖尿病。这可能是因为，潜在的病理生理学机制发生进程性地改变（如胰岛发生淀粉样物质沉积），猫所患糖尿病的性质发生改变。疾病进程越快速，格列吡嗪的有效期越短。
    理论上，长期使用格列吡嗪，会加速胰腺beta细胞机能的丧失，因为格列吡嗪刺激淀粉素的分泌，恶化胰岛的淀粉样变性。在最近的一项研究中，对诱导产生的糖尿病患猫模型，使用格列吡嗪治疗18个月，4只猫中有3只出现了轻度至中度的胰岛淀粉样沉积，1只出现了中度至重度的胰岛空泡化；而使用重组人NPH胰岛素治疗18个月，4只猫中有1只出现了轻度至中度的胰岛淀粉样沉积，3只出现了中度至重度的胰岛空泡化。该研究结果提示，格列吡嗪治疗能够引起进程性的淀粉样沉积，因为其能同时诱导胰岛素和淀粉素分泌。这是否意味着不应该使用格列吡嗪治疗糖尿病患猫呢？要回答这个问题，我们必须审视要使用这个药物的原因。格列吡嗪在治疗的成本、治疗所需的时间、治疗的效力、回到诊所复检的频率等各方面，相较于胰岛素治疗，没有任何优势。然而，在治疗新近诊断的糖尿病患猫时，格列吡嗪给了诸多宠主一个适口性更佳的初始选择（给猫药片，而不是注射）。多数宠主不愿意操作胰岛素注射，而是将猫安乐死了。这类宠主中，很多人愿意选择口服药物。在随后的几周里，如果格列吡嗪治疗失败，许多这类宠主开始愿意尝试胰岛素注射。依笔者之见，格列吡嗪的真正优势是，它在胰岛素注射之外，给了宠主多一项选择，它让更多的糖尿病患猫活下来了，而不是在糖尿病刚被诊断出的那一刻，强迫宠主快速做出“生或死”之决定。

    图1 使用口服磺酰脲药物格列吡嗪治疗糖尿病患猫的推导图

alpha葡糖苷酶抑制剂
    阿卡波糖和米格列醇是来自微生物的复杂的寡糖，能够竞争性地抑制位于小肠粘膜刷状缘的alpha葡糖苷酶（葡糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶）。抑制了这些酶，减缓了复杂碳水化合物的消化。这种抑制延迟了糖从肠道的吸收，降低了餐后血糖浓度。在健康犬的对比性研究中，使用安慰剂控制组，发现阿卡波糖组的餐后糖吸收和胰岛素分泌均降低。在糖尿病患犬使用阿卡波糖，与安慰剂组相比，每天的胰岛素剂量和血糖、和糖化的蛋白均有降低。不幸的是，腹泻和体重丢失是阿卡波糖影响同化作用下的常见副作用，在犬的发生概率约为35%。使用更高剂量的阿卡波糖（100-200mg/犬），腹泻更易发生，一般在停药后2-3天内消退。因为成本和副反应的出现率高，阿卡波糖应该作为保留措施，用来治疗未获得良好控制的患犬：血糖控制不良的原因不明，胰岛素治疗未能有效地避免糖尿病的临床症状。初始的阿卡波糖剂量为每只犬每餐12.5-25mg。该药的效果取决于其跟餐食的相互作用；仅应在进餐时给药。使用12.5-25mg/餐的剂量，如2周后未能控制血糖，可考虑逐渐将剂量加至50mg/餐，在大型犬（超过25kg），进一步加至100mg/餐。在这样的高剂量下，更易发生副反应（尤其是腹泻）。