犬蛋白丢失性肠病病例分析

病例基本信息
    比熊犬，12岁，♀

就诊原因
    因持续性腹泻、严重低蛋白血症、腹水前来就诊

病史
    2个月前该病例开始出现腹泻的症状，生化检查血清白蛋白和球蛋白均下降，静脉补充蛋白无效，持续腹泻，并发展为腹水；严重脱毛。

体格检查
    精神不振、腹围增大、被毛稀疏；体温、呼吸、心率均正常。

鉴别诊断
    肠道寄生虫、蛋白丢失性肠病、胰腺外分泌不全、肝脏衰竭。

诊断计划
    CBC、血清生化检查、粪便检查、粪便胰弹性蛋白酶Ⅰ检查、消化道超声检查。

实验室检查

CBC检查

    红细胞像：未见明显异常。
    白细胞像：初次就诊时白细胞像未见明显异常，后续治疗监测中白细胞总数升高，分类计数显示淋巴细胞轻度下降，符合类固醇白细胞像的变化，但是也有可能跟肠道的炎性病变有关。患犬的血清CRP浓度< 5 mg/L（参考范围：< 10 mg/L），不支持系统性炎症性病变；类固醇白细胞像既有可能是内源性类固醇增多引起的，也有可能是外源性类固醇药物引起的，该病例使用了较高剂量的泼尼松龙治疗，因此，白细胞像的变化最有可能是这一原因导致的。
    血小板：计数升高，治疗过程中一直保持较高的水平。血小板增多症可继发于多种疾病，如炎症、感染等，皮质类固醇和长春新碱等药物也会诱发血小板升高。该病例中，血小板升高最有可能是泼尼松龙治疗引起的。

粪便检查
    未见明显异常，治疗过程中多次复查均未见虫卵或者卵囊。若多次重复检查均未见虫卵或卵囊，则可以排除肠道寄生虫引起的慢性腹泻。

粪便胰弹性蛋白酶Ⅰ
    该病例每克粪便的胰弹性蛋白酶大于20 μg。胰弹性蛋白酶是胰腺腺泡细胞分泌的蛋白水解酶，其他组织、细胞均不能合成或分泌，因此，该酶为胰腺特异性的。胰腺腺泡细胞萎缩会引起胰酶分泌合成、不足，从而引起胰腺外分泌不全EPI，但90 %以上的腺泡细胞萎缩才会引起EPI。胰弹性蛋白酶的分子量为28 k Dal，在肠道中很稳定，不会被降解。一项报道显示，在诊断犬的EPI时，粪便中胰弹性蛋白酶Ⅰ试验的敏感性高达90 %以上，而其他研究则称该项检查的敏感性在70 %左右[1, 2]。该病例的胰弹性蛋白酶含量较高，且腹部超声检查显示患犬的胰腺并无明显萎缩，由此可以初步排除胰腺外分泌不全。

血清生化检查

    初次就诊时，患犬表现为严重的低蛋白血症，由于蛋白浓度过低，血管内胶体渗透压过低，会引起液体向第三间隙丢失增加，该病例的腹水即为低蛋白血症引起的；白蛋白和球蛋白同时下降的原因主要包括失血、蛋白丢失性肠病等，该病例无出血症状，不难推测，其低蛋白血症是由蛋白丢失性肠病引起的[3]。引起蛋白丢失性肠病的疾病也有很多种，包括肠道寄生虫感染、炎性肠病、各种吸收障碍性肠病等，该病例需进一步检查确诊[4]。超声检查提示患犬有淋巴管扩张，进一步佐证了低蛋白血症是蛋白经肠道丢失引起的。
    初次就诊时，该犬的ALP轻微升高，其他指标均正常，无明显临床意义；后连续使用泼尼松龙治疗，ALP和ALT持续升高。因泼尼松龙对肝脏有一定的损伤作用，可引起糖原在肝脏内贮积，从而引发类固醇肝病，导致肝酶升高，因此该病例中ALP和ALT升高可能跟糖皮质激素治疗有关。

影像学检查
    消化道超声检查显示其空肠粘膜广泛性乳糜管扩张，提示炎性肠病或弥散性肿瘤浸润，需进行活组织检查确定病因。

诊断总结
    该病例因长期慢性腹泻前来就诊，在初次就诊时，表现出严重的低蛋白血症，排除了急慢性失血后，怀疑该病例的低蛋白血症是由蛋白丢失性肠病引起的。粪便检查排除了肠道寄生虫感染，粪便胰弹性蛋白酶Ⅰ和胰腺超声检查又排除了胰腺外分泌不全，再结合超声检查提示乳糜管扩张，因此，怀疑该病例的低蛋白血症是由乳糜管扩张引起的，可通过组织病理学检查进行确诊。

治疗计划
    犬蛋白丢失性肠病（PLE）是一种病因复杂、病程较长的疾病，通常与淋巴管扩张并发。任何能引起消化道炎症、浸润、肿瘤的疾病均可引起PLE。成年犬PLE最常见的病因包括IBD和肠道淋巴瘤，而幼年犬PLE最常见的病因为寄生虫和肠套叠[4]。该病例未进行活组织检查，但超声检查提示乳糜管扩张，因此，该病例治疗的关键在于治疗淋巴管扩张。
    淋巴管扩张病例可使用免疫抑制剂治疗，例如口服泼尼松龙，同时辅以对症治疗。泼尼松龙的初始剂量为2 mg/kg，SID，PO，连用一周，根据临床症状和血清生化监测结果及时调整剂量。若泼尼松龙效果不好，可以选择硫唑嘌呤（2 mg/kg，每天一次，PO）、甲氨蝶呤等药物治疗，也可以使用泼尼松龙、硫唑嘌呤联合用药的治疗方案。
    因淋巴管扩张病例不能有效地利用脂肪，且淋巴管脂肪渗入到肠壁会形成肉芽肿，从而加剧淋巴管阻塞。因此，该病的治疗中需限制日粮中脂肪含量。

病例转归和讨论
    成年犬的蛋白丢失性肠病中，多为淋巴管扩张或IBD引起的[5]。犬淋巴管扩张是一种肠道淋巴系统疾病，淋巴管阻塞会引起乳糜管扩张和破裂，继而引发淋巴管内容物渗入到粘膜下层、固有层和肠腔内，严重的会引起低蛋白血症[6, 7]。遗憾的是，目前关于淋巴管扩张的研究较少，病因尚不确定，临床病理学检查也无明确的提示意义，需进行肠道粘膜组织病理学检查来确诊[8, 9]。淋巴管扩张患犬多表现为慢性间歇性腹泻、低蛋白血症等，治疗以免疫抑制为主，辅以低脂日粮，严重的低蛋白血症病例需及时补充蛋白，积极改善患犬的生活质量；有些病例使用免疫抑制剂的同时给予益生菌，也能显著改善腹泻症状。PLE的预后因素很多，包括初期治疗效果、PLE原发病因等。一项研究显示，淋巴管扩张病例的预后比慢性肠炎病例差，但比淋巴瘤病例预后好，治疗初期ALB能恢复正常的病例预后也比较好[9]。
    该病例接受泼尼松龙治疗一周后，精神食欲明显好转，不再腹泻，血清蛋白水平迅速恢复至正常水平。后逐渐降低泼尼松龙的剂量，但患犬的肝酶持续升高，且开始出现严重脱毛的症状，四肢和尾部脱毛现象最为严重，当若泼尼松龙的剂量小于1 mg/kg，腹泻症状时而复发，最终将剂量调整为1 mg/kg，给药频率为两天一次，一段时间内症状控制良好；治疗2个月左右时患犬对泼尼松龙表现出明显的抗性，药物剂量上升至每天4 mg/kg，仍不能有效控制腹泻；血清生化检查发现明显的低蛋白血症（ALB为12g/L，球蛋白为16 g/L），双眼角膜出现明显的溃疡，伴发全身严重脱毛，因此改变治疗方案，增加硫唑嘌呤这一药物。硫唑嘌呤剂量为2 mg/kg，每天一次，口服，连用20天，期间泼尼松龙按照每周0.5 mg/kg的剂量递减。增加硫唑嘌呤之后，患犬症状逐渐得到良好的控制。
    患犬自诊断后饲喂低脂易消化处方粮（RoyalCanine）或鸡肉米饭（鸡肉的蛋白含量也非常低），有助于乳糜管进一步充血和蛋白质丢失，对病情控制有一定的帮助。
    目前该病例已跟踪治疗11个月，每天饲喂低脂日粮，暂时无明显临床症状，大便正常，体重恢复至发病前。