药物对于宠物肾脏的可能损伤与预防

    肾脏比起大多数器官，有更高百分比的心输出量(20％)，并且具有比许多其他器官更高的代谢需求。肾脏也是药物排泄的主要途径，这使得肾小管暴露于高浓度的药物和药物代谢物。

药物性肾病根据受影响的区域分类可分为：
    (1) 肾小球肾炎 (glomerular nephritis)
    (2) 肾小管坏死(tubular necrosis)
    (3) 间质性肾炎 (interstitial nephritis)
    (4) 梗塞性肾病(obstructive nephropathy)。
    有许多药物可能会伤害肾脏，在兽医学上需要常注意的药物有：氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside)，四环素类(tetracyclines)，两性霉素B(amphotericin B)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，非类固醇抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，顺铂(cisplatin)，环孢菌素(cyclosporine)和放射照相造影剂。

氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside)
    氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素gentamicin，阿米卡星amikacin，妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin)已成为药物所引起的的肾毒性研究最多的药物。氨基糖苷类优先集中在近端小管(proximal tubules)的细胞中，从腔侧到达管状细胞。由于近端小管细胞对氨基糖苷类抗生素的摄取是可以达到饱和的，因此暴露于高浓度不一定比低浓度更具毒性。但是持续几天的高浓度氨基糖苷类，依旧还是会增加肾毒性的风险。

氨基糖苷类导致肾毒性的风险因素包括:
    (1)持续延长的氨基糖苷类治疗：例如超过 7至10天以上的治疗；
    (2)电解质大量消耗 (钾离子与钠离子)，
    (3)患病动物预先已经存在有肾脏疾病。一篇关于氨基糖苷类诱发肾毒性的报导发现[Brown et al., 1985]，
    基于氮质血症和其他原因的排除的诊断，大多数小动物由庆大霉素引起的肾毒性病例，平均接受了6.8天的剂量，剂量每6-8小时大于2-4 mg/kg。大多数患者在服用庆大霉素前肾功能正常，然而先前具有肾功能损害的动物，则会有更大的肾毒性风险[Frazier et al., 1988]。
    氨基糖苷类肾毒性的诊断，是基于肾毒性药物给药的历史和肾衰竭的临床病理学迹象(例如多尿polyuria、氮质血症azotemia和酶尿症enzymuria)。临床管理多半需要支持性护理。在许多患者中，如果早期发现问题，氨基糖苷类药物造成的损伤是可以回复的。为了支持患者，应该采用液体利尿方式来减少氮质血症和尿毒症症状并保持电解质平衡。然而，液体利尿不会增加氨基糖苷类从体内的清除，它只会产生更稀释的尿液。
    为了防止氨基糖苷类药物的神经毒性，最重要的预防措施是确保患者在给药前具有健康的肾功能。由于不可能在给药前测量肾小球滤过率(GFR)，因此测量尿液浓缩的能力如: 血清肌酐(creatinines)浓度是最好的方式。如果这些参数显示肾功能降低，氨基糖苷类的治疗就应该谨慎进行。
    目前的氨基糖苷类给药方法是每天给药一次。这降低了氨基糖苷类药物引起肾毒性的风险。常用剂量为：庆大霉素10-15 mg / kg (狗)，5-8 mg / kg (猫)；阿米卡星15-30 mg / kg (狗)，10-14 mg / kg (猫) (注: 列出的所有剂量均为IV，SC或IM)。由于向近端肾小管细胞的药物摄取与小管中的浓度无关，因此每天给予一次的高剂量，比起频繁给予的较小剂量，更不会伤害肾脏。

非类固醇抗炎药(NSAIDs)
    NSAIDs是环加氧酶COX抑制剂，藉由抑制COX来阻断花生四烯酸(Arachidonic
acid)转换成前列腺素(prostanoids)，进而产生消炎止痛的效果。肾脏是前列腺素产生的重要部位，前列腺素具有降血压及促使平滑肌收缩的作用。NSAIDs的肾毒性对健康动物来说影响很小[Lobetti
and Joubert, 2000]，但在肾脏受损动物 (例如脱水，肾小管功能障碍，电解质耗尽，麻醉…等)，由于肾脏会增加环加氧酶1和2 (COX-1、COX2)合成前列腺素来自动调节水代谢、肾小管功能和肾血流量[Gambaro and Perazella, 2000]。而肾脏受损动物服用NSAIDs会抑制COX，使肾脏自动调节机制破坏，引起肾灌流量减少，钠离子和水滞留(water retention)以及肾功能降低。NSAIDs造成的肾损伤也与肾前列腺素的抑制有关，肾前列腺素参与维持肾血流动力学和钠和液体平衡。当施用NSAIDs时(例如氟尼辛flunixin、保泰松phenylbutazone、布洛芬ibuprofen…等)，前列腺素合成受到抑制并且可导致肾缺血[Gunson et al., 1983; Rubin, 1986; Clive and Stoff, 1984]。麻醉和NSAID的组合也可能增加对肾的损伤 [Mathews et al., 1990]。
    在大多数情况下，使用推荐剂量的NSAIDs对肾脏健康的动物是安全的。但是由于患有肾病的动物更容易脱水，这可能增加NSAIDs引起肾脏损伤的可能性。在健康动物中，即使对于接受麻醉的动物，COX-2抑制药物也是安全的[Boström et al., 2002; Lobetti et al., 2000]，但是对于肾功能受损的动物施用COX-2抑制剂则没有资料证明安全可用。因此人们应该对COX-2酶更具特异性的NSAIDs，使用上对肾脏必须更小心。 COX-1和COX-2酶均参与肾血流调节和肾小管功能。根据制造商的数据显示，在犬中具有高度COX-2选择性的deracoxib，也会在高剂量时产生肾脏病变，以6, 8, 10 mg / kg剂量下治疗，一些狗会发生剂量依赖性肾小管变性和再生。

过敏性肾病(Allergic Nephropathy)
    肾损伤可由过敏反应引起，最常见的是抗生素(如青霉素penicillins、头孢菌素cephalosporins、磺胺类sulfonamides)。这类病情的发生往往是医师没有很好地记录产生不良反应的患病动物，一旦发生时，病情往往被延误。这是由于在药物治疗开始后出现该反应的迹象通常需要至少5至7天。通常是由第三型过敏反应引起的，并且可能会与其他过敏的全身症状相关联。这类过敏反应可能产生肾小球损伤或间质性肾炎。

阻塞性肾病(Obstructive Nephropathy)
    阻塞性肾病通常与磺胺类药物的给药有关。磺胺剂会在肾小管中形成晶体，引起结晶尿。当尿液为酸时，磺胺类药物更容易在尿液中沉淀，通常这种反应需要高剂量才会形成。当药物乙酰化后(特别是磺胺嘧啶sulfadiazine)，溶解性会变得最小。此种情况会出现在猫上，而狗由于不具备乙酰化磺胺的能力，在该物种中不太可能会出现。

两性霉素B (Amphotericin B)
    两性霉素B (Amphotericin B)是一种多烯大环内酯类抗生素，具有很高的肾毒性。每日剂量会造成早期可逆性肾毒性，但永久性肾毒性与总累积剂量有关。在整个治疗过程中应仔细监测肾功能。如果存在持续的氮血症，可能有必要放弃使用两性霉素治疗。如果患者使用液体疗法(NaCl)进行预处理并以缓慢的速度(超过4-6小时)接受输液，则肾毒性较小。通常使用的治疗剂量是第一次治疗的测试剂量为0.25 mg / kg，然后每隔一天施用0.5 mg / kg直至总剂量为4-8 mg / kg。一些参考文献则1mg / kg的剂量以增加功效。为了降低肾毒性的风险，兽医师们陆续使用了几种方法，Malik和他的同事发表了皮下给予两性霉素B的方法，在他们的报告中，将两性霉素B用0.45％盐水和2.5％右旋糖稀释后，给予狗和猫皮下注射，累积剂量为8-26 mg / kg，除局部刺激外，与IV途径相比，皮下注射具有良好的耐受性并且施用更高剂量而不产生氮血症。

患有肾病动物的抗菌药物选择
    在患有肾病的患者中，选择使用抗生素是很具有挑战性的工作。一般会建议避免四环素和氨基糖苷类药物。但强力霉素doxycycline是安全的，因为它是通过非肾脏途径消除。可以谨慎使用依赖新陈代谢消除的药物，包括大环内酯类(红霉素erythromycin，阿奇霉素azithromycin)和克林霉素clindamycin。避免使用甲硝唑metronidazole，因为最常见的不良反应是中枢神经系统毒性，这可能很难与尿毒症引起的问题区分开来。
    所有β-内酰胺类抗生素(beta-lactam antibiotics)都有可能在肾功能受损的患者中积聚，包括青霉素penicillins、安比西林ampicillin，阿莫西林amoxicillin和头孢菌素cephalosporins。累积的最常见副作用是中枢神经系统毒性(震颤、癫痫发作)或胃肠道不适、呕吐[Chow et al., 2004; Wallace, 1997]。如果观察到任何毒性迹象，则应该降低β-内酰胺类的剂量。使用超广谱头孢菌素如头孢泊肟cefotaxime、头孢泊肟酯cefpodoxime axetil、头孢他啶ceftazidime或头孢替坦cefotetan是一个很好的选择。除头孢泊肟以外，其他的药物都必须注射给予。如果存在持续性氮质血症，则应与肾功能降低成比例地降低给药频率。β-内酰胺类抗生素在肾衰竭中积聚的迹象之一是胃肠道问题(呕吐，恶心)或神经系统症状，如癫痫发作。对于严重的抗药性感染，可以考虑碳青霉烯类carbapenems。在可使用的那些碳青霉烯类中，可考虑使用美罗培南meropenem(Merrem)，它不会产生亚胺培南imipenem积聚常见的神经毒性。
    最后，对于抗菌药物使用，总是存在一个问题 - 在肾功能降低的患者中，肾清除率降低并且需要调整剂量。例如，一些氟喹诺酮类药物fluoroquinolones会在患有肾脏损害的患者中积聚[Fillastre et al., 1990]，但其他如环丙沙星ciprofloxacin则没有。当给患有肾损伤的狗施用马波沙星marbofloxacin时，对药物处置没有显著影响并且不需要剂量改变[Lefebvre et al., 1998]，肾功能衰竭对狗的马波沙星使用上只有极小的生物学上无关的影响。因此，当肾功能受损时，药物的其他清除途径，便是一项在使用抗生素上重要的考虑问题。

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