一例犬肾性贫血的诊断和治疗

摘要：
    慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）是犬常见的临床代谢性疾病之一。本文介绍了一例由CKD引起的贫血患犬，在长达数年的病史回顾中得出的诊治体会，以期能给同行提供参考。

1. 基本信息
    犬，哈士奇，9岁，雄性。常规免疫驱虫。主诉：2009年7月13日，该犬因食欲减退，连续一周出现呕吐来我院就诊。临床检查T39.0℃，排尿正常。7月16日，精神、食欲有好转，但出现多饮多尿。此后，该犬的以上症状反复发生。医嘱日常以肾脏处方粮喂食，且更换日粮与表现症状具有相关性。自2009年至2017年，该病例不定期来我院就诊。

2. 检查

2.1实验室检查--CBC

2.2 实验室检查--静脉血气结果
    表 3. 静脉血气检查结果

2.3 实验室检查--生化结果
    表4. 2009.7.13-2009.8.20生化结果

3. 影像学检查

3.1超声印象
    犬仰卧位扫查：双肾轮廓不平滑，皮质回声增强，强于脾脏回声。皮髓分界不清。左肾长轴约5.71cm，右肾长轴约5.72cm；双肾肾盂轻度扩张（见附图1、2）。

3.2超声提示
    双肾慢性肾病。

4. 诊断
    综上所述，初步诊断为慢性肾病（CKD）。

5. 治疗措施

5.1纠正脱水和电解质紊乱     乳酸林格液

5.2缓解胃肠道症状           奥美拉唑、法莫替丁

5.3纠正酸碱紊乱             NaHCO3

5.4缓解非再生性贫血         rhEPO 3000IU （S.C.）

6. 讨论

6.1鉴别诊断
    非再生性贫血

6.1.1贫血
    是指血细胞比容、红细胞数以及血红蛋白浓度下降。

6.1.2贫血的分类  
    根据有无再生性表现，分为再生性贫血和非再生性贫血。

6.1.3再生性贫血又可分为
    a. 出血性  见于急性失血超过3天；慢性失血性贫血等。
    b. 溶血性  见于丙酮酸激酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏；IMHA；血液寄生虫、细菌等的感染；化学物质/毒素；微血管病性溶血等。

6.1.4非再生性贫血可分为
    a. 促红细胞生成素（EPO）分泌抑制   见于炎性贫血、肾衰、代谢性疾病、药物和毒物等。
    b. 感染（如细小病毒）
    c. 骨髓疾病   如骨髓纤维化、坏死；纯红细胞生成障碍；肿瘤等。
    d. 辐射
    e. 失血少于3天（再生性贫血尚未表现出再生性反应）

6.2鉴别诊断
    氮质血症。

6.2.1氮质血症
    是指血液、血清或血浆中的尿素和/或肌酐浓度超过参考范围。原因包括转运至肾脏的尿素和肌酐减少、内源性尿素或肌酐生成增多、尿素/肌酐清除率下降或以上情况并发。

6.2.2分类
    a.肾前性 肾脏灌流不足或含氮废物产生增多
    b.肾性   原发性肾功能障碍
    c.肾后性 尿路阻塞或膀胱破裂

6.3  CKD引起贫血的机理
    CKD是指在一个较长时间（通常3个月或以上）持续发生的的单肾或双肾的结构或功能异常（D.J.
Polzin,2011）。CKD是伴侣动物的一种代谢紊乱性疾病。同时，CKD的特征之一是出现低增生性的、渐进性的正细胞、正色素性贫血（Fiocchi et al，2017）。该研究还发现尽管多种因素会导致CKD犬的贫血症状，但是随着肾脏结构或功能的异常变化而使EPO生成减少是其中一个重要因素。
    综上，CKD引起贫血的机理可以概括为：机体正常的血氧水平是处于供氧和需氧的平衡状态，一旦受到各种刺激因素（如组织缺氧），耗氧增加，出现血氧含量减少。位于肾脏的肾小球周围毛细血管内皮细胞感受到这种变化，便合成和分泌更多的EPO，后者随血液循环进入骨髓，促进骨髓中网织红细胞前体和血小板前体成熟分化，并在红细胞前体分化时诱导血红蛋白的合成。EPO释放的增加最终会使红细胞压积、红细胞数量以及血小板计数升高，更多的红细胞参与氧的运输，血氧含量也逐渐上升，最后回到正常的血氧水平。Fiocchi 等的研究发现：贫血程度与血清肌酐浓度呈正相关。而本文所提的病例属于中度贫血，其血清肌酐浓度超出参考范围上限2-3倍，这与上述研究是比较一致的。Fiocchi
等还提到重度贫血除了引起嗜睡、厌食和虚弱等症状外，还会减少运输到剩余肾脏的氧，从而加剧CKD的发展。因此，为了防止病情进一步恶化，适时输血治疗是非常关键的。

6.4  EPO的作用机制
    Fiocchi 等报道Epoetin alfa（epoetin）是第一种应用于人医和兽医的红细胞生成刺激物 （ESA），但现在基本被darbepoetin alfa（darbepoetin）所取代，因为后者的半衰期是前者的3倍，且用药剂量小。Darbepoetin是一种人工合成的重组人红细胞生成素类似物，其本质是一种糖蛋白。如前所述，当组织缺氧时，EPO生成增加刺激骨髓产生更多红细胞前体，后者被释放入血后变成熟，更多的红细胞携氧，最后血氧回到正常范围，EPO生成减少。

6.5  EPO的最佳使用时机、给药时间和剂量
    对于猫而言，有贫血症状且PCV小于20%时开始使用。初始剂量为100U/Kg，SC，每周3次。随时监测PCV，当达到目标PCV参考范围30-40%下限时，注射频率减为每周2次。依据贫血程度，一般需要治疗3-4周才会恢复到目标PCV范围。
    对于犬而言，推荐剂量是参照人类和猫的推算得出的范围：0.45-1.5ug/kg/wk
，SC。目前文献报道的PCV目标范围是25-40%不等。一旦达到目标PCV，即降低给药频率，以最长的给药间隔维持PCV在目标范围内。

6.6  使用EPO的不良反应
    有研究报道，人使用ESA的不良反应有：铁缺乏、高血压、中风、呕吐、腹泻、红细胞增多、高血钾、皮肤反应以及纯红细胞再生障碍（PRCA）。犬和猫被报道的不良反应包括呕吐、高血压、癫痫/痉挛、发烧和PRCA。尽管在纠正慢性肾衰（CRF）引起的贫血初见成效，但是使用rhEPO（人用促红细胞生成素）治疗1-3个月后，最高可达50%的犬猫的体内会产生相应抗体。因为抗体可以与动物自身的EPO发生交叉反应，这样导致的贫血较治疗前会更严重。

7. 总结
    肾脏是机体重要的代谢器官，除了能够形成尿液、清除代谢废物外，还能调节体液和电解质平衡。同时，肾脏也分泌EPO等激素参与机体内分泌的调节。发生CKD时，肾脏的以上功能逐渐丧失。从该病例的诊治过程中，不难发现，其贫血程度（见附表1）基本处在轻到中度之间。临床上诊断CKD通常要进行生化肾指标、血清电解质浓度和血液pH、尿常规及肾脏影像学检查，我们综合以上检查结果，采取注射EPO治疗，也收到较好的效果，后期的网织红细胞计数在不断升高。该病例于2017年4月26日复查，HCT已上升到42.2%，RBC和HGB也处于参考范围以内。
    目前，在CKD引起的贫血治疗中，EPO和离子补充疗法是主要手段。但介于EPO的价格非常昂贵、需要冷藏保存以及不能口服给药而是频繁皮下注射，这在一定程度上限制了其临床应用。在人医上，Medgenics公司已发明了仅需患者自身组织，运用基因疗法就能持续生产和运输的诸如EPO等蛋白制剂。在兽医临床，尚未有此类研究的报道，期待不久后会有更多的研究应用到本病的诊疗上。

参考文献
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