一例犬免疫介导性贫血合并免疫介导性血小板减少症的诊治

    犬免疫介导性溶血性贫血（Immune-mediated Hemolytic Anemia，IMHA）是犬溶血性贫血的常见病因之一，IMHA合并免疫介导性血小板减少症（Immune-mediated Thrombocytopenia，IMT）同时发生的情况临床相对少见，笔者接诊一例犬IMHA合并IMT的转诊病历，旨在讨论分析激素治疗IMHA和IMT反应时间和稳定时间以及临床治疗过程中常见错误，从而更科学的对免疫介导性贫血和血小板减低进行治疗。

1.基本情况
    1.5岁，未绝育母犬，6.1 kg，疫苗驱虫全。8月7日洗澡发现腹部弥散性针尖样出血点，精神食欲尚可，排便排尿无异常。去其他医院按照中毒进行治疗，治疗第一天出现一次呕吐，内容物为血色粘液，排出黑色软便，第二日出血点有扩散趋势，且精神沉郁，嗜睡，食欲减退，故转于我院治疗。患犬平时以犬粮为主，室内饲养，平时无异食习惯，家中无毒物及其他动物。理学检查发现，患犬头颈低垂无力，沉郁，全身皮肤色深，部分皮肤和粘膜有弥散性的出血点，米粒至黄豆大小；静脉采血未见血凝不良；T：39℃，BCS 5/9，脱水评估小于5%,胸腔听诊未见明显异常（HR：160BPM，RR：40BPM），CRT<2S，股动脉有力；触诊浅表淋巴结未见肿大，腹部触诊柔软。

2.诊断

2.1 血常规

    全血细胞计数：患犬存在轻度的贫血，白细胞总数升高伴有核左移提示组织存在严重损伤和吞噬需求增加，血小板数量降低。
    血细胞形态变化：可见多染性红细胞（+），球形红细胞（+），有核红细胞，未见红细胞内寄生虫；油镜下每个视野可见1-2个巨形血小板。  

2.2 生化

    生化检测：血糖浓度轻度升高，提示存在应激反应；不伴随ALT升高的ALKP轻微升高并不具有临床意义，升高的原因可能和病理状态下糖皮质激素诱发的AKLP同工酶升高有关；P降低的原因尚不明确；AMY不具有临床意义。

2.3 C反应蛋白

    C反应蛋白结果提示存在严重的炎症或者组织损伤，结合溶血，提示红细胞大量破坏诱发肝脏CRP合成上升。

2.4 B超

     脾脏大小形态正常，呈中等强度回声，其他脏器无明显异常。
    根据病史，体格检查，血常规，CRP和生化检测结果，诊断为免疫介导性溶血性贫血，推测合并出现免疫介导性血小板减少症。

3.治疗和预后

3.1 治疗
    抗生素控制和预防潜在的感染（速诺片250mg，PO，1/2片，BID，FOR 7天）；H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌配合硫糖铝胃粘膜保护，预防和治疗胃溃疡（雷尼替丁，2mg/kg，SC；硫糖铝 60mg/kg，PO，TID）；免疫抑制剂量糖皮质激素维持血小板和红细胞的数量（泼尼松片，2mg/kg，BID）；口服养血药物配合AD罐头补充造血原料，缓冲血小板减少所致的失血性贫血。
    8月15日将泼尼松计量至1mg/kg，BID。后续常规使用抗生素，对症治疗和改善营养。8月19日将泼尼松剂量增加到2mg/kg，BID。8月30日将泼尼松剂量调整至2mg/kg，SID。9月5日将泼尼松剂量降低至1mg/kg，SID。9月15日将泼尼松剂量调整至0.5mg/kg，SID。9月20日停药，9月30日回访吃喝排便无异常，精神活力良好。

3.2 预后 

4.分析与讨论

4.1 免疫介导性溶血性贫血和血小板减少症对类固醇的反应性
    高剂量的糖皮质激素是控制IMHA和IMT的一线治疗药物。文献认为[1]，通常IMHA对激素治疗的反应时间在用药后的7天内，而IMT对激素的反应性出现相对早于IMHA，通常在用药后的1-4天可见血小板的回升；糖皮质激素对于免疫球蛋白（抗红细胞抗体）产生抑制作用的时间多在2-4周，所以不论IMHA还是IMT，完全的治疗效果（RBC和PLT为维持恒定，缓慢上升）需要2-4周才能达到，在第2周时间监测红细胞和血小板数量变化，根据回升速度的快慢和红细胞，血小板稳定数值的高低，对糖皮质激素的用量调整是科学合理的。本病例治疗第7天（8月15日），将泼尼松剂量降低，8月19日血常规表现红细胞和血小板呈现下降趋势，提示每天两次低剂量1mg/kg的泼尼松无法提供有效的免疫抑制作用。笔者由于缺乏血细胞对激素反应时间和稳定时间的概念，过度担心诱糖皮质激素诱发的胃肠道溃疡，于是导致减量过早引起血细胞数量降低的情况发生。8月19日恢复起初2mg/kg泼尼松用量，后期检测可见红细胞与血小板稳定且相对迅速的回升，8月30日血细胞接基本恢复正常。IMHA和IMT激素治疗的核心就是在调整激素用量的问题，努力达到稳定血细胞稳定同时而不出现明显的副作用，直至降至最低的有效维持剂量，甚至停药。与主人有效沟通并使主人理解激素作用，反应时间，稳定时间才能获得更好的医嘱服从，按照既定的时间复查血常规，根据数据调整用量显得尤为关键。

4.2 常见治疗错误
    EPO作为肾性贫血的首选药物，但对于溶血性贫血的治疗而言，有弊无利。犬IMHA作为溶血性贫血，70%是再生性贫血，这就意味着骨髓功能正常且对EPO的反应良好，并不存在内源性EPO分泌障碍的问题，他院频繁EPO注射，不仅增大了治疗不必要费用，同时机体有产生抗EPO抗体的倾向，其结果内源性EPO含量降低，骨髓对EPO反应性降低，溶血性贫血对糖皮质激素治疗反应减弱。
    激素治疗IMHA最常见的并发症[2]包括胃肠道溃疡，感染和骨髓抑制和医源性肾上腺皮质机能亢进，其中胃肠道溃疡出现时间最早，也最容易发现。本病例他院8月7日应用地塞米松和狄波美治疗后出现呕吐血液，提示出现了胃溃疡的病理变化。对于高度怀疑IMHA或IMT的病例应用激素治疗前，预见性的胃肠道黏膜保护性治疗（硫糖铝，H2受体拮抗剂）以发挥黏膜保护作用，从而减少由于溃疡导致的失血性贫血；激素稳定血小板的同时等同于降低了失血性贫血和稳定红细胞减缓了溶血性贫血。

4.3 预后
    IMHA犬治疗临床上暗示预后[3]较好的因素包括糖皮质治疗反应快速、单独使用糖皮质激素能维持血细胞比容高于25~30%以及查出可治疗的继发病因。本病例，单独泼尼松应用第6天 ,RBC和PLT呈现上升趋势；20天后复查RBC和PLT数量接近正常，球型红细胞消失 ，炎性白细胞减少，都暗示患犬预后比较良好，后续缓慢降低泼尼松剂量，直至停药，停药一周回访，吃喝排便无异常，精神运动活力良好。

参考文献
[1]夏兆飞，张海彬，袁占奎. 小动物内科学（第3版） [M]. 中国农业出版社，2012, 1125-1126.
[2]JACOBS RM,et al: Use of a microtiter Coombs' test for study of age,gender,
and breed distributions in immunohemolytic anemia in the dog, J Am Vet Med Assoc
185:66, 1984.
[3]KLAG AR, et al: Idiopathic immune-mediated hemolytic anemia in dogs: 42 cases
(1 986-1990), J Am  Med Assoc 202:783, 1993.