犬肺动脉高压综述（一）

摘要：
    根据心脏插管所测得的数据，正常犬的肺动脉收缩压大概为25mmHg，舒张压为8mmHg，平均动脉压为12~15mmHg；当相应的肺动脉压超过以上数值时，称为肺动脉高压（PAH）。更实用，更普遍的定义为平均肺动脉压（mPAP）超过25mmHg，肺动脉收缩压（PAPs）超过35mmHg。肺动脉高压是一种复杂的综合征，一直以来患病动物或者人类都被认为预后不良。肺动脉压（PAP）受到3个因素的影响：肺血管血流量（PBF）、肺血管阻力（PVR）和肺静脉压力。相对应的，发生PAH时，所出现的压力升高主要由3个方面的异常引起：肺血管或者心脏的先天性畸形所导致的肺血管过度循环[如动脉导管未闭（PDA）、房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）]；影响血管阻力的疾病（又称为毛细血管前肺动脉高压
PAH）；或者肺循环下游的阻力增强[毛细血管后肺静脉高压（PVH）]。肺动脉高压具有复杂的病生理学特征，疾病过程涉及到内源性和外源性肺动脉舒血管物质和缩血管物质的失衡，最终导致血管收缩、血管平滑肌细胞增殖和血栓形成。目前使用超声心动技术对肺动脉进行诊断的技术已经较为成熟，主要以测算三尖瓣、肺动脉瓣返流速率为核心，以普通二维超声心动技术、肺动脉血流速度波形和Tei指数为辅助诊断手段。根据已发现的PAH致病机理，人医上已有多种药物证明对肺高压有治疗效果，这包括：前列腺素类似物、内皮素受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等，其中对犬肺高压有确切疗效的为磷酸二酯酶抑制剂，其它药物仍然处于研究阶段。

关键词：
    犬肺动脉高压 病生理学 血管病变 超声心动检查 磷酸二酯酶抑制剂

前言
    根据心脏插管所测得的数据，正常犬的肺动脉收缩压大概为25mmHg，舒张压为8mmHg，平均动脉压为12~15mmHg；当相应的肺动脉压超过以上数值时，称为肺动脉高压[1]。在兽医临床，肺动脉高压通常与肺高压（PH）同义。更实用，更普遍的定义为平均肺动脉压（mPAP）超过25mmHg，肺动脉收缩压（PAPs）超过35mmHg[2~6]。肺动脉高压是肺血管血流量、肺血管阻力和毛细血管后压力三者相互作用所产生的结果[7]；这三个因素中的任何一个或者多个发生异常，均可引发肺动脉高压。在肺动脉高压的发生和发展过程中，尤其是疾病晚期，很多时候还涉及到肺脏动脉血管的病理性变化和一些血管活性物质浓度的升高和降低，使动脉血管的功能和形态发生改变，出现血管内皮功能受损、血管重塑和血栓形成[7~9]。目前，多普勒超声心动技术作为非侵入性的诊断手段，已应用于犬PAH的诊断；超声心动学上，在三尖瓣返流和肺动脉瓣返流存在的前提下，可将PH定义为三尖瓣返流峰值速率>2.8m/sec，或者肺动脉瓣返流峰值速率>2.2m/sec[6]。X线片检查，及其它的超声心动检查方法可作为PH的辅助诊断手段。PH治疗在小动物临床还处于研究阶段，很多人医上证明有效的药物在兽医临床还未大规模应用。目前证实有效并已应用于临床的药物主要为磷酸二酯酶-5抑制剂和磷酸二酯酶-3抑制剂。

病生理学
    影响肺动脉压的因素可归为3类（表-1）：第一类为影响到肺血管血流量的因素。由于肺血管是一个低阻力、低压力和高容量的系统，在一般情况下，肺血管可以很好地适应肺血流量的波动，因为肺血管壁较薄、有很好的可扩张性；正常情况下有大量处于低灌注的肺血管可供动员；并且肺毛细血管具有非常大的表面积。对于肺脏正常的犬，在60%的毛细血管床受到破坏之前，是不会因为循环过度而出现肺动脉高压的[2、4]。引起循环过度性肺动脉高压的原因一般为先天性的心脏病，如PDA、ASD、VSD。第二类为影响到肺血管阻力的因素，任何引起肺血管管腔内径变小的因素均可引起血管阻力的增强，因为根据泊肃叶定律，管腔中流体的阻力与管腔的半径的4次方呈反比。这是肺动脉高压发生和发展的一个中心环节，也是大多数肺动脉高压晚期一个共同的特征。影响肺血管阻力的因素很多，在心丝虫疫区，引发肺动脉高压的最主要原因是心丝虫病[10]。高海拔相关性肺动脉高压、慢性实质性肺病、肺血栓性栓塞和原发性肺动脉高压也可引起肺动脉阻力增加。第三类为影响到肺静脉压（也就是左心房压力）的因素，因为肺静脉血最终返回左心房，左心房压力升高将阻碍静脉血的回流，从而导致血液在肺血管系统中淤积，引起肺静脉压升高，进而引起反应性肺动脉高压（RPH）[7、11]。第三类是临床上引起肺动脉高压最常见的原因，包括左心慢性瓣膜疾病和心肌疾病。综合3项关于犬肺动脉高压的回顾性研究的数据，在被确诊为肺动脉高压的患犬中，大概有40%存在左心房压力升高。7这3类因素对肺动脉压的影响可通过公式-1来表示。
    表-1 引起肺动脉高压的因素

    注：PDA：动脉导管未闭；ASD：房间隔缺损；VSD室间隔缺损；LA：左心房；LV：左心室。

公式-1：
    mPAP（平均肺动脉压）=PVR（肺血管阻力）×PBF（肺血管血流量）+PCWP（毛细血管楔压：代表左心房内压）[12]
    在肺血管的水平，外源性的致病因素与内源性的血管活性物质相互作用，相互加强，引起血管出现进行性病变的恶性循环。其中最核心的病变是血管内皮受损和/或功能障碍，这将引起血管收缩、血管重塑和血栓形成。原发性的肺部疾病可通过若干途径影响肺动脉压。首先是肺部疾病引起的肺泡缺氧可使肺泡周围的血管收缩，这是肺血管有别于全身血管的一个特点，其目的可能是为了使血液优先供应通气良好的肺泡，从而保持肺部通气/灌流的比例达到最佳。而长期的血管收缩可引起犬体内一些血管活性物质浓度升高，包括内皮素和血管内皮生长因子，这可能导致血管壁发生增殖性变化[1、13]。其次是肺病相关的炎症对局部肺脏血管的慢性刺激，可引起血管生长因子的过度表达及血管活性介质的浓度升高，引起血管重塑[6、14]。最后，肺部疾病还可能影响到血管内部的血液动力学特性，如血管内壁的切变力和血管的抗牵张能力，后两者被认为与内皮系统的功能密切相关[15]。
    血管内部的疾病，如心丝虫、血栓等，其本身及其所排泄或者分泌的物质，可对血管内皮造成机械性和化学性的损伤。这些损伤使内皮的功能由血管舒张/抗分裂和血管收缩/致分裂平衡向血管收缩/致分裂倾斜，导致血管收缩和重塑；血管内皮的损伤还可激活凝血机制，引起血栓形成。这些病理性变化的出现是通过多种活性分子作用的，包括前列环素、NO、血栓烷A和内皮素等[1、7]。
    在左心功能不全引起的肺动脉高压中，由于左心功能的下降激活机体的三大系统：交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和细胞因子[16]。这些系统对肺循环的影响包括：通过保水保钠增加循环血量、通过肺血管上的相应受体（肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ受体）引起血管收缩和重塑[7]。在疾病的晚期，还会出现所谓的反应性肺动脉高压，其可能的机制为血管重塑增厚以抵抗肺水肿[17]。但这一推测至今未被证实，笔者更倾向于认为所出现的反应性肺动脉高压可能包含两方面的原因：其一是长期的肺静脉高压引起肺动脉血液动力学的改变，从而激活了内皮系统；其二是肺水肿引起肺泡缺氧，继而引起肺血管收缩以及之后发生的肺血管重塑。

体征
    犬的原发性的肺动脉高压未见有品种易感性的报道，但是，人类的家族性原发性肺动脉高压可能存在遗传倾向，已经有文献指明了这种遗传倾向的部分机理，其中一种观点认为好发人群的肺血管内皮细胞比正常人群更容易发生凋亡，从而使其易于发生肺动脉高压[18]。由此可以合理地推测犬也可能存在相似的机理，但这一推论有待进一步的证实。对于继发性的犬肺动脉高压，患犬的体征和病史很大程度上是由基础性疾病所决定的，这就使疾病表现出一定的品种年龄倾向性。比如老年的小型犬易发肺动脉高压，这是由于其好发退行性房室瓣疾病和肺部疾病；而年青大型犬，由于较容易发生先天性的心脏病和肺炎，也可能较容易发生肺动脉高压；在心丝虫疫区，心丝虫感染的犬更容易发生肺动脉高压[6]。PAH未有性别倾向的报道。

病史、临床表现与体格检查
    肺动脉高压并无特异性的临床表现。主诉和患犬的临床症状几乎包括引起肺动脉高压的基础性肺部疾病和心脏病所能出现的症状，也包括肺动脉高压继发导致的右心功能不全所表现出来的症状。这包括咳嗽、运动不耐受、呼吸困难/呼吸急促、疲倦、嗜睡、昏迷和虚脱/晕厥等[1、6、19]。临床检查最常见的异常也涉及到心肺系统，可能发现的异常包括啰罗音、喘鸣音；二尖瓣区域的心杂音、较为少见的肺动脉瓣区域的心杂音，有时还可出现第二心音分裂，这是由于肺动脉高压引起舒张期主动脉瓣和肺动脉瓣不同步关闭；当肺动脉高压导致右心衰时（即所谓的肺心病），可能引起腹腔积液、胸腔积液和皮下水肿。近期一份涉及10例犬的病例报告显示，肺高压的患犬可能出现类似于心源性肺水肿的表现，出现弥散性的肺泡渗出，其中大多数犬存在肺啰音[41]。若基础性疾病为先天性的心脏病，如法洛氏四联征、PDA、VSD和ASD，在循环系统出现右-左逆向短路的情况下，由于低氧含量的肺动脉血直接进入全身循环，动物可能出现黏膜发绀[6、9、16、19]。还有文献指出，PH与右心尖严重心杂音呈正相关，尤其当杂音强度达到4级或4级以上[42]。

特殊诊断

心脏插管
    肺动脉高压最经典，最准确的诊断方法是在动物处于全身麻醉的状态下，对动物进行右心插管直接测量肺动脉压力。但是，这个方法在兽医临床并不实用，因为目前对肺动脉高压的筛查主要是基于动物的临床症状及X线片变化，而患犬出现这些变化时，一般病情已经到了较晚的阶段，此时不适合对患犬进行全身麻醉和心脏插管等操作。

生物标记物
    当基础性疾病左心功能不全和继发性的右心功能不全发展到一定程度时，由于心房的扩张能力已经到达极限，此时，额外的容量负荷将使心房受到机械性的牵拉，从而启动心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）的大量分泌；当心功能不全继续发展到心力衰竭，此时心室成为两者的主要合成部位[16、20]。这两种活性物质具有利钠、利尿和扩张外周血管的效应。故当心脏疾病发展到一定程度时，血清中的ANP和BNP浓度将升高，因此可将两者作为检测心功能的指标。但是，从两者的产生原理来看，它们对肺动脉高压并无特异性的诊断意义，只能揭示潜在的、或者继发的心脏疾病，故只能作为肺动脉高压的辅助诊断手段。在人医上，ANP、BNP的数值与肺动脉患者的存活相关，可作为患者预后的一个指标。

X线片检查
    胸部X线片对于肺动脉高压的诊断并无特异性，不能单独用于诊断；但是X线片可用于提示PH或者支持PH的诊断。根据潜在的基础性疾病的不同，胸部X线片可能出现的异常包括：心影增大、肺动脉增粗、肺动脉干膨出、肺野浸润以及肺炎相关肺部影像学异常（图-1）[9、21]。这些X线异常可用于揭示潜在的肺心疾病。但是，某些患有严重PH的犬，其胸部X线片可能并无明显的异常表现（图-2）。

    图-1 继发于心丝虫病的犬肺动脉高压。A图为右侧位，显示心影增大，右心尤其明显，肺血管增粗、扭曲（箭头所指处）；B图为同一只犬的背腹位，显示右心增大（A箭头），肺动脉干膨出（箭头B），肺后叶血管明显增粗（箭头C），以及清楚的肺叶叶间裂隙。

    图-2 这是一只患有严重肺动脉高压（肺动脉收缩压达到86mmHg）的犬的胸部X线片，A图为左侧位，B图为腹背位；除了肺野出现的间质型和肺泡型浸润之外，心影和胸腔大血管并未见明显异常。

心动超声诊断
    心动超声检查是目前兽医诊断犬肺动脉高压最实用的非侵入性手段。有多种超声心动技术可供选用，包括二维超声心动技术、血流多普勒超声心动技术和组织多普勒超声心动技术。目前最核心的方法是通过测算三尖瓣返流（TR）峰速或者肺动脉瓣返流（PI）峰速来间接计算肺动脉的舒张压和收缩压；其它的超声心动方法，包括对心腔血管腔腔径大小和心壁厚度的计算，以及对肺动脉血流波形的主观评估，对PH的诊断有一定的辅助作用。较不常用的评估手段还有Tei指数评估、右心室收缩时间间隔评估以及较新的肺动脉弹性指数测量与组织多普勒研究。

TR、PI峰速测算法
    是目前诊断PH的最主要方法，前提是患犬不存在右心流出道梗阻以及严重的右心功能不全，而且存在三尖瓣返流和/或肺动脉瓣返流[1]。将所测得的峰值速率通过改良的伯努利方程计算，即△P=4×v2（其中△P代表压力梯度差，v代表峰速）转化成瓣膜两侧的压力梯度差。据文献记载，当三尖瓣返流峰值速率超过2.8m/sec，和/或肺动脉瓣返流峰值速率超过2.2m/sec时，提示肺动脉高压[6]。三尖瓣返流所测得的数据为右心室和右心房的压力梯度差，将所测算得到的数据加上右心房压力，就大约等于右心室的收缩压，也即大概等于肺动脉的收缩压；此处的右心房压有一个经验性的数值，即右心房大小正常时，其压力默认为0mmHg，右心房轻度增大时，其压力大概为5mmHg，右心房中度增大时，其压力大概为10mmHg，右心房重度增大时，其压力大概为15mmHg[22、23]。肺动脉瓣返流所测得的数据为肺动脉和右心室的压力梯度差，由于舒张期右心室的压力默认为0mmHg，因此此压力梯度即为肺动脉的舒张压。（图-3、图-4）对于猫来说，PI与平均肺动脉压一致性更高。一般而言，肺动脉高压可根据严重程度不同分为轻度（35-50mmHg）、中度（50-75mmHg）以及重度（>75mmHg）。
    采用此方法测算肺动脉压力有诸多的优点。但是，其缺点也是显而易见的。首先，患犬必须不存在右心流出道梗阻以，且必须存在三尖瓣返流或者肺动脉瓣返流；不过一项小规模的调查指出，PH患犬出现三尖瓣返流的概率很高[19]，且很多正常的犬本身就存在轻微的肺动脉瓣返流。其次，测算值的准确性还受到右心室功能的影响，比如，在右心室功能不全时进行测算，可能会低估了肺动脉压；而动物经过积极治疗后右心室功能改善时进行测算，可能会高估了肺动脉压。7最后，此方法归根到底只是对肺动脉进行粗略的估算，在对接受治疗的患犬进行疗效监测，以评价右心室功能改善状况时，这种测算方法所测得的数据可能不够精准。

    图-3 中度肺高压患犬心脏右胸骨旁长轴观，A图可见三尖瓣返流（TR）和右心房（RA）内的花色血流信号，右心房轻度扩张；B图显示的是采用频谱多普勒测算三尖瓣返流的峰速，形成了返流速率图谱（黄色波形）。此犬的三尖瓣返流速率达到3.5m/sec，通过改良伯努利方程换算得到三尖瓣两侧压力梯度大约为49mmHg，考虑此犬还存在轻度的右心房扩张，须在测算值的基础上再加上5mmHg左右的压力，即其肺动脉收缩压大概为54mmHg。

    图-4 患有肺动脉高压的12岁绝育雄性迷你雪纳瑞的心脏左侧心尖四腔图观；A图可见右心房内（RA）可见湍流信号（蓝/绿花色信号），提示三尖瓣返流，还可见到明显扩张的左心房；B图显示的是频谱多普勒测算三尖瓣返流速率，蓝色波形代表返流的速率。此犬的收缩期返流速率达到4.2m/sec，通过改良的伯努利方程计算得到三尖瓣两侧的压力梯度大概为70mmHg，由于右心房未见明显增大，则此犬的肺动脉压大约为70mmHg。

普通二维超声心动检查
    长期患有肺动脉高压的犬，由于右心后负荷长期处于超负荷状态，通常会出现重塑的现象。但是，一项研究表明，接近一半的肺动脉高压患犬并未出现右心室壁增厚的现象。这项研究还还指出，右心室扩张的程度与肺动脉高压的严重程度并无良好的相关性，且重度的右心室壁肥厚更多见于年轻的犬[6]。可观察到的异常主要包括三方面：右心室扩张和右心室壁增厚、室间隔运动反常或者平坦、肺动脉扩张。右心室增厚时，心室壁的质地可能呈现出绒毛状，这是由心壁内小梁形成而产生的。肺动脉的大小一般是与主动脉相比较，即在右胸骨旁短轴观右心室流出道切面，肺主动脉纵切面的直径与主动脉根部横切面的横径的比值（MPA/Ao比值）不超过0.98或者不超过1.15，前提是主动脉不发生扩张[9、43]（图-5、图-6）。

    图-5 肺动脉高压患犬的二维超声心动图。A图：右胸骨旁短轴观肺动脉干水平切面，可见肺动脉内径超过主动脉横径，提示肺动脉干扩张；B图：右由胸骨旁短轴观乳头肌水平切面，可见心室扩张，右心室游离壁增厚，室间隔平坦，提示右心压力超过左心压力。

    图-6 反式PDA引起的肺动脉高压患犬的二维超声行动图。左图：由胸骨旁短轴观肺动脉干水平切面，可见到肺动脉干明显扩张（PA：Ao>1.31），甚至右主肺动脉的内径也超过了主动脉横径；右图：由胸骨旁短轴观乳头肌水平切面，舒张期可见右心室向心性肥大，心室壁质地呈绒毛状，室间隔明显平坦，甚至向左心室内凸出。

肺动脉血流频谱波形
    肺动脉血流速度波形是利用频谱多普勒技术描记收缩期由右心室泵出的血液经过肺动脉瓣时形成的速度波形。在人医和兽医上，肺动脉血流速度波形已用于肺动脉高压的辅助诊断，并可用于评估肺动脉高压的严重程度[21]。对血流速度波形进行取样时，有一定的操作要求：在右胸骨旁短轴观右心流出道水平切面或者左胸骨旁颅侧短轴观右心流出道水平切面，将取样光标置于肺动脉瓣离心侧近部（取样容量尽可能大，以减少混叠效应的影响），然后在肺动脉内一边前移光标，一边左右移动，直到得到层次清晰的速率波形，且尽量保证所测得的速率为最大值[6、24]。根据标准的速率波形分类，可将肺动脉血流速度波形分成3类。（图-7、图-8）Ⅰ型波形外观呈对称的圆拱形，峰速大概处于波形中央，加速时间与减速时间大致相等，这种波形被认为是正常的波形。Ⅱ型波形表现为加速时间缩短，是峰值速率提前达到，减速时间延长，使整个速度波形显得不对称；这是由肺动脉压升高，一般见于轻度到中度的肺动脉高压患犬。Ⅲ型速度波形与Ⅱ型相似，但在收缩中期（减速侧中途）出现刻痕，这被认为是血流反向流动所产生的；这种波形一般见于重度的肺动脉高压患犬[6、9、21]。肺动脉速率波形还衍生出一些其它可用于评估肺动脉高压的数值，这包括加速时间（AT）和加速时间/射血时间比值（AT/ET）。一项关于患二尖瓣退行性疾病伴肺高压的研究显示，AT和AT/ET与肺动脉压存在显著的相关性[44]。

    图-7 从左到右分别为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型肺动脉血流速度波形，具体描述见正文相关内容

    图-8 严重肺动脉高压患犬心脏右胸骨旁短轴观右心流出道水平切面。A图：血流彩色多普勒，可见穿膜远离探头的血流信号（蓝色）；B图：频谱多普勒测算肺动脉血流速度波形，黄色箭头所指的波形可见明显的收缩中期刻痕，峰值速率偏向加速侧，且波形两侧明显不对称，为典型的Ⅲ型速度波形，支持了该犬患有严重肺动脉高压的诊断。