糖尿病（三）：治疗生病的糖尿病酮酸中毒的动物

1.分类和病因学：
    糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM。

2.病理生理学：无酮糖尿病、酮酸中毒。

3.特征描述

4.既往病史

5.体格检查

6.建立糖尿病的诊断

7.患病动物评估：对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估。

8.治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：
    输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症。

9.治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物

10.治疗无酮糖尿病的动物：
    治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）。

11.监视糖尿病控制的技术：
    病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查。

12.胰岛素治疗的并发症：
    低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱。

13.糖尿病的慢性并发症：白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病。

14.预后

治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物
    如果：①犬猫有全身性的发病症状（即嗜睡、厌食、呕吐）；②体格检查发现脱水、沉郁、虚弱、和或库斯莫尔呼吸；③血糖浓度超过500mg/dl；④存在严重的代谢性酸中毒（诊断标准为静脉总二氧化碳或动脉碳酸氢盐浓度小于12mEq/l），则需要进行侵入性的治疗计划（框4）。对于严重患病的、酮酸中毒的糖尿病动物，治疗的目标是：①提供充足的胰岛素将中间代谢正常化；②重建水和电解质的平衡；③纠正酸中毒；④发现并发的疾病的促发因子；⑤提供胰岛素治疗中所需要的糖物质。合理的治疗，并不是说要强力地、快速地回归正常。如果采用过度侵入性的治疗，会出现渗透压和生化问题，相对于没有改变，各种重要指标的快速改变可能具有同等的伤害性，甚至更具伤害性。如果所有异常的指标能够缓慢地回归至正常（超过36-48小时），治疗成功的机会将更大一些。

输液治疗
    要治疗DKA，第一步就是开始给以合理的输液治疗。补充液体的亏欠和维持正常的液体平衡，对于确保充分的心输出量、血压、组织血液灌流，是非常重要的。肾血流的改善颇为关键。输液对于脱水动物来说，除了有整体效益外，还能纠正全身钠和钾的缺乏，中和胰岛素治疗带来的低钾效应。输液治疗在没有胰岛素治疗时，本身就能够降低血糖浓度。但是输液不能降低乙酰乙酸和beta羟基丁酸的浓度，也不能改善代谢性酸中毒。所以，还是需要胰岛素治疗。
    开始所选择的液体类型，取决于电解质的状态、血糖浓度、和渗透压。多数DKA的犬猫全身钠含量有着严重的亏欠。一般，选择0.9%的盐水，伴随补充适量的钾。多数严重DKA犬猫通常处于钠耗竭的状态，所以尽管血糖浓度明显升高，但也不会出现明显的高渗透压状况。如果没有生理盐水，还可选择林格氏液、乳酸林格氏液、Plasma-Lyte148（BaxterHealthcare，Chicago，Illinois）。在DKA犬猫，即使出现严重的高渗透压，也罕用低张液体（如0.45%的盐水）。低张液体不能提供充足的钠来纠正钠亏欠。快速给以低张液体亦能引起血浆渗透压的快速降低，可能引起脑水肿，恶化精神状态，最终昏迷。治疗高渗透压的最佳方式是给以等张液体，同时谨慎明智地给以胰岛素。
    输液治疗的目标应该是逐渐（超过24小时）重建充分的水合，并且持续地给以维持量；供给和持续的丢失，应该相匹配。罕有状况建议快速输液，除非犬猫处于休克。一旦动物脱离了急性期，应缓慢而稳定地补液，来纠正液体失衡。作为一般原则，开始的输液速率应该是维持量的1.5-2倍（即60-100mL/kg/24h），然后根据频繁地评估水合状态、尿量、氮质血症的严重程度、呕吐和腹泻的情况来调整输液速率。

补钾
    多数DKA的犬猫，开始的是低钾血症的。在治疗的过程中，因为再水合（稀释作用）、胰岛素介导的细胞摄入钾（伴随糖的摄入）、持续的尿丢失、和酸血症的纠正（钾进入细胞内液），血清钾浓度可能会降低。低钾血症的犬猫要求进行侵入性的补钾治疗，以补充钾亏欠，防止胰岛素治疗后出现恶化的、危及生命的低钾血症。在发生高钾血症时（与寡尿性肾衰相关），不能补钾；在这样的病例，应在肾小球滤过获得重建、尿量增加、高钾血症消退后，才能考虑补钾。
    理想地，应精确测定血清钾浓度，然后根据测定结果给以合适的补钾量。如果不能精确测定血清钾浓度，开始可在每升液体中加入40mEq的钾（向每升林格氏液中加入36mEq），然后定时监视（最好每6-8小时监视一次）血清钾浓度，根据监视结果调整补钾量，直到犬猫的血清电解质数值回归正常范围，并且犬猫获得了稳定的状态。

补磷
    多数DKA犬猫在治疗前，是低磷血症或正磷血症的。在DKA开始治疗的24小时内，由于输液的稀释效应、胰岛素造成的磷向细胞内转移、和持续的肾和胃肠丢失，血清磷浓度可以达到危险的水平（即小于1mg/dl）。低磷血症主要影响血液系统和神经肌肉系统。溶血性贫血是最常发生的问题，如果没有发现并治疗之，可危及生命。或可出现的问题还有：虚弱、共济失调、癫痫发作。严重的低磷血症在许多动物可能是无临床症状的。
    如果血清磷浓度低于1.5mg/dl，或者出现了溶血等临床症状，应静脉滴注磷酸盐。3mmol/l的磷酸盐溶液同时含有4.4mEq的钾离子和4mEq的钠离子。补磷推荐剂量为0.01-0.03mmol/kg/h，优先选择无钙溶液（如生理盐水）。在严重低磷血症的犬猫，剂量需增加至0.03-0.12mmol/kg/h。因为补充的磷剂量在动物全身分布，且动物对治疗的反应不可预测，所以要每8-12小时监视血清磷浓度，以调整给药剂量。过度补磷的副反应有医源性低钙血症及其相关的神经肌肉症状、高钠血症、低血压、和转移性钙化。在测定血清磷浓度的同时，也应该测定血清总钙浓度，如果发现了低钙血症，应降低磷酸盐的滴注速率。在高钙血症、高磷血症、寡尿、或怀疑组织坏死的犬猫，不应该进行补磷。如果肾机能存疑，应在探明肾机能的状态和血清磷浓度之后，才能补磷。

补镁
    DKA犬猫常见低镁血症；低镁血症经常在DKA开始治疗后恶化，但是在DKA消退后，便会不治而愈。通常不会发生低镁血症的临床症状，除非血清总镁低于1mg/dl，或者离子化的镁低于0.5mg/dl。甚至在如此的低水平上，许多犬猫还是无症状的。笔者并不将治疗低镁血症列为DKA犬猫的常规治疗项目，除非在输液和胰岛素治疗24-48小时后，持续地存在嗜睡、厌食、虚弱、顽固的低钾血症。

碳酸氢盐治疗
    结合体格检查的结果和血浆碳酸氢盐/静脉总二氧化碳浓度，判断是否需要进行碳酸氢盐治疗。如果血浆碳酸氢盐（或静脉总二氧化碳）浓度大于等于12mEq/l，则不推荐补充碳酸氢盐（尤其在动物还是警觉的情况下）。警觉的犬猫，其脑脊液的pH值应该是正常的或接近正常的。这类动物的酸中毒，能够通过输液治疗和胰岛素的治疗，获得纠正。肾灌流的改善增强酮酸的排泄，胰岛素治疗能明显降低酮酸的生成。乙酰乙酸和beta羟基丁酸也能代谢为碳酸氢盐，1mEq的酮酸能够生成1mEq的碳酸氢盐。
    当血浆碳酸氢盐浓度小于等于11mEq/L（静脉总二氧化碳浓度低于12mEq/L）时，应启动碳酸氢盐治疗。许多这样的动物有严重的沉郁，这可能是因为并发了严重的中枢神经系统酸中毒。应缓慢纠正代谢性酸中毒，以避免脑脊液pH值得剧变。开始应仅补充一部分碳酸氢盐的亏欠，重复给药的间隔应超过6小时。碳酸氢盐的亏欠量计算如下（目标为12mEq/L）：
    碳酸氢盐（mEq）=体重（kg）*0.4*（12-患病动物的碳酸氢盐测定值）*0.5

如果不知道血清碳酸氢盐浓度，选择如下公式：

碳酸氢盐（mEq）=体重（kg）*2

    动物血清碳酸氢盐浓度和12mEq/L红线的差距，就是DKA治疗中要处理的碱亏欠量。如果动物血清碳酸氢盐的浓度未知，则认为该亏欠量为10。0.4是碳酸氢盐所分布的细胞外液空间（占体重40%）。0.5是先给以需求量的一半。按照该公式，计算出保守的剂量，缓慢给以，要超过6小时。永远不能推注碳酸氢盐。在治疗6小时后，应再次评估酸碱平衡，计算出一个新的剂量。一旦血浆碳酸氢盐浓度超过12mEq/L，通常不再需要进一步给以碳酸氢盐了。

胰岛素治疗
    胰岛素治疗是应对酮酸中毒的关键。然而，在治疗开始的24小时内，过度地给以胰岛素能够引起严重的低钾血症、低磷血症、和低糖血症。上述这些问题，能够通过合理的输液治疗、频繁地监视血清的电解质和血糖浓度、调整开始的胰岛素治疗方案，得以规避。何时开始胰岛素治疗，因兽医的经验而异。开始合理的输液治疗应该一直是管理DKA的第一步。延迟胰岛素治疗，是为了在胰岛素行使降糖、降钾、降磷的作用之前，让输液的效益先体现出来。具体地，笔者一般至少延迟胰岛素治疗1-2小时。是否继续延迟和开始的胰岛素剂量，根据血清电解质的结果。如果血清钾浓度在输液2小时后回归正常，笔者按照下文所述方式开始胰岛素治疗。如果低钾血症持续存在，胰岛素治疗可继续推迟1-2小时，让输液治疗继续重建钾浓度，或者降低初始的胰岛素剂量。低钾血症越严重，笔者越倾向于延迟胰岛素治疗，和降低开始的胰岛素剂量。然而，在输液治疗开始的4小时内，应该开始胰岛素治疗。
    治疗DKA的胰岛素方案有：每小时肌肉注射技术、持续低剂量经脉滴注技术、和间歇性肌肉注射然后皮下注射技术。所有这些胰岛素的给药路径（IV、IM、SC）都能有效地降低血浆糖和酮体的浓度。成功地管理DKA，并非取决于胰岛素的给药路径，而是根据合理地治疗DKA相关的每个紊乱。

每小时肌肉注射胰岛素技术：
    严重DKA的犬猫应开始使用普通结晶胰岛素，初始剂量为0.2U/kg，然后每小时给以0.1U/kg。如果关注低钾血症，头两次或头三次注射的胰岛素剂量可降低25%-50%。胰岛素应在后腿部位进行肌肉注射，确保注射入肌肉内，而不是皮下或脂肪内。使用无菌盐水10倍稀释胰岛素和使用0.3mL的胰岛素针筒，能够帮助顺利的小剂量胰岛素注射。每小时使用生化仪或便携血糖测试仪，监视血糖浓度，并且根据监视结果调整胰岛素剂量。开始的胰岛素治疗目标是，将血糖缓慢地降至200-250mg/dl，最好在6-10个小时的时间内缓慢完成；每小时降低50mg/dl较为理想；如此可防止渗透压发生巨变。血糖浓度的降低，还能关闭脂肪溶解及其为酮体生成提供FFAs。糖浓度的降低远快于酮体浓度的降低。一般，高糖血症在12小时内纠正，而酮症经常需要48-72小时才能消退。
    一旦血糖浓度接近250mg/dl，应停止每小时注射胰岛素，改为每4-6小时肌肉注射一次普通胰岛素，或者，水合状态良好的话，每6-8小时皮下注射一次。初始的剂量一般为0.1-0.3U/kg，然后根据血糖浓度进行调整。此时，静脉内滴注的溶液中应有充分的右旋糖（右旋糖浓度为5%，每升液体加入100mL50%的右旋糖溶液）。血糖浓度应维持在150-300mg/dl，直到动物状态稳定，并且进餐。通常，5%的右旋糖溶液足以维持血糖浓度。如果血糖浓度低于150mg/dl，或者高于300mg/dl，可调整胰岛素剂量。右旋糖可帮助规避低糖血症，使得胰岛素能够按照计划表给药。延迟胰岛素给药会延迟酮酸中毒的纠正。

持续的低剂量胰岛素滴注技术：
    持续静脉内滴注普通结晶胰岛素也能有效地降低血糖浓度。将普通结晶胰岛素（犬2.2U/kg；猫1.1U/kg）加入250mL的生理盐水中，开始的滴注速率为10mL/h，使用单独的输液泵，与输液治疗的输液设备区分开来。这样，能为猫提供0.05U/kg/h的胰岛素给药速率，为犬提供0.1U/kg/h的胰岛素给药速率。该速率能为犬产生100-200微U/mL的血浆胰岛素浓度。因为胰岛素能够粘附在玻璃或塑料的表面，所以要在给以动物滴注前，让约50mL的含胰岛素溶液通过输液设备。如果关注低钾血症，在滴注胰岛素的头2-3小时内，可降低滴注的速率。推荐埋置两套静脉插管，一个用于给以胰岛素，另一个用于输液治疗。应使用输液泵，以确保恒速滴注胰岛素。
    根据每小时对血糖浓度的测定结果，来调整滴注速率；血糖浓度每小时降低50mg/dl较为理想。一旦血糖浓度达到了250mg/dl，应停止滴注胰岛素，可选择每4-6小时肌肉注射一次普通胰岛素，或者，如果水合状态良好，每6-8小时皮下注射一次胰岛素。或者，可继续滴注胰岛素（降低速率避免低糖血症），直到更换为长效胰岛素。当血糖浓度达到250mg/dl时，应在IV液体中加入右旋糖。

间歇性肌肉注射/皮下注射技术：
    与其他技术相比，间歇性IM然后SC注射胰岛素技术较为节省人力，但是血糖会快速降低，产生低糖血症的风险更高。开始的普通结晶胰岛素的剂量为0.25U/kg，每4小时注射一次。通常肌肉注射仅给以一次或两次。一旦动物被再度水合，改用皮下注射给药方式，每6-8小时注射一次。不推荐一开始就进行皮下注射，因为脱水的犬猫，不能很好地吸收皮下注射的胰岛素。IM或SC注射胰岛素的剂量，应根据血糖浓度监视结果来调整，开始第一次IM注射之后，应每小时监视一次。血糖浓度每小时降低50mg/dl较为理想。如果血糖浓度降低超过了这个速度，应将之后的胰岛素剂量降低25%-50%。如果血糖浓度达到了250mg/dl，应在IV液体中加入右旋糖。

开始使用长效胰岛素：
    直到犬猫状态稳定、开始进餐、在没有静脉输液的情况下能够维持体液平衡、不再存在酸中毒、氮质血症、或电解质亏欠的情况下，才能使用长效胰岛素（如NPH，Lente，PZI）。长效胰岛素开始的剂量与之前使用的普通胰岛素的相似，之后的剂量根据临床反应和血糖浓度的监视结果进行调整。

并发的疾病
    治疗DKA，通常要对诸多并发的、严重的疾病进行管理。犬猫DKA常见的并发病有：急性和慢性胰腺炎、细菌感染、胆管肝炎、肾机能不全、心脏病、激素紊乱诱导的胰岛素抗性（最为常见的状况是医源性或自然发生的肾上腺皮质机能亢进）。根据并发的疾病，调整DKA的治疗方案（如并发心衰时的输液治疗方案）和或增加治疗措施（如抗生素）。而胰岛素治疗，永远不要推迟或停止；酮酸中毒仅能依赖胰岛素治疗而得以消退。如果经口不能吃食物，在胰岛素治疗过程中，应借助静脉内滴注右旋糖来维持血糖浓度。如果并发了胰岛素抗性的疾病，可能有必要在动物状况差的时候就要纠正，以改善胰岛素的效力，促进酮酸中毒的康复。

治疗DKA的并发症
    DKA诱导产生的并发症常见，并且通常缘自过度侵入性的治疗，不充分的动物监视，和未能及时重新评估生化指标。DKA是一项复杂的紊乱，管理不当，死亡率高。为了将治疗产生并发症的概率降至最低，提高成功治疗的机会，所有异常指标均应被缓慢地回归至正常（即36-48小时）；必须经常评估动物的体格和精神状态（每天至少3-4次）；生化指标必须及时进行评估（血糖、血清电解质、血气）。在开始的24小时，血糖浓度应每1-2小时测定一次，血清电解质和血气应每6-8小时测定一次。在治疗开始24小时内，输液、胰岛素、碳酸氢盐治疗，一般都会要求调整3-4次。未能发现DKA状态的改变，可引起潜在严重的并发症。常见的并发症有低糖血症、继发于脑水肿的CNS症状、严重的高钠血症和高氯血症、严重的低钾血症、和低磷血症造成的溶血性贫血。

治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物
    一些糖尿病犬猫，有酮尿而没有代谢性酸中毒，这些犬猫患的是糖尿病酮症；相对于有着典型的未受控制糖尿病的临床症状的动物，这些动物通常是相对健康的。在新近诊断的糖尿病和使用了胰岛素治疗的犬猫中，可发现糖尿病酮症。在胰岛素治疗的犬猫中发现了糖尿病酮症，说明胰岛素治疗是无效的，通常的原因是胰岛素治疗的方案不妥，或因为出现了胰岛素抗性的紊乱，或者二者兼具。笔者对这类犬猫的治疗，通常使用短效普通结晶胰岛素，皮下注射，每8小时一次，直到酮尿消退。因为普通结晶胰岛素是强有力的胰岛素，初始的剂量（0.1-0.2U/kg）低于长效胰岛素的推荐剂量。为了规避低糖血症，犬猫应在每次注射胰岛素时摄入每日热量需求的1/3。之后根据临床反应和血糖浓度，调整胰岛素的剂量。尿酮浓度也要进行监视。如果血糖浓度被良好地控制了，血酮和尿酮浓度会下降。尽管酮尿的消退时间差异巨大，但多数犬猫在开始每天三次普通结晶胰岛素注射3-5天内，会获得尿酮阴性。然而，一些犬猫要求数周的普通结晶胰岛素注射，才能消除肝对酮体的过量生成。病程延长的酮尿或酮尿症的复发，提示并发的疾病是胰岛素抗性的，或者是高胰高血糖素的，或者二者兼具。一旦酮尿消退，犬猫状态稳定，可以开始控制血糖，转换使用每天两次的长效胰岛素。