糖尿病（二）糖尿病病理生理学

    译者按：大概分7期，把糖尿病的综述发表完。这期内容是：2.糖尿病病理生理学；3.特征描述；4.既往病史；5.体格检查；6.建立糖尿病的诊断；7.患病动物评估。

1.分类和病因学：
    糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM。

2.病理生理学：无酮糖尿病、酮酸中毒。

3.特征描述

4.既往病史

5.体格检查

6.建立糖尿病的诊断

7.患病动物评估：对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估。

8.治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：
    输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症。

9.治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物

10.治疗无酮糖尿病的动物：
    治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）。

11.监视糖尿病控制的技术：
    病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查。

12.胰岛素治疗的并发症：
    低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱。

13.糖尿病的慢性并发症：
    白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病。

14.预后

病理生理学

无酮糖尿病
    糖尿病的原因是beta细胞分泌的胰岛素绝对或相对的缺乏。胰岛素缺乏，降低组织对糖、氨基酸、和脂肪酸的利用；加速肝的糖原分解和糖异生，造成糖在循环中的蓄积，引起高糖血症。从粮食中获取的糖也会在循环中蓄积。伴随着血糖浓度升高，超过了肾小管细胞从小球滤过液中重吸收糖的能力，出现糖尿。在犬，如果血糖浓度超过180-220mg/dl，会典型地出现糖尿。在猫，出现糖尿的阈值似乎更为多变：200-280mg/dl。糖尿造成渗透性利尿，引起多尿。代偿性的多饮，是为了避免脱水。外周组织对糖的利用降低，造成体重丢失，而身体感到饥饿。位于下丘脑腹中部的饱食中枢和位于下丘脑侧方的摄食中枢相互作用，负责控制摄食量。摄食中枢，负责刺激采食行为，是长期机能性的，可在食物摄取后被饱食中枢短暂地抑制。进入饱食中枢细胞的糖量，直接影响饥饿感；进入饱食中枢细胞内的糖越多，饥饿感越轻微，反之亦然。糖进入饱食中枢细胞的能力由胰岛素介导。在糖尿病，胰岛素绝对地或相对地缺乏，糖不能进入饱食中枢的细胞，也就不能抑制摄食中枢。所以糖尿病的患病动物即使在高糖血症的状况下，依然会多食。
    糖尿病的四个经典症状是多尿、多饮、多食、体重丢失。这些症状的严重程度直接和高糖血症的严重程度相关。直到这些症状在宠主眼中变得明显，患病动物被带至兽医处就诊。

酮酸中毒
    不幸的是，一些宠主没有及时发现犬猫的经典症状，这些未进行及时治疗的糖尿病可能最终会出现糖尿病酮酸中毒（DKA）。酮体（即乙酰乙酸、beta羟基丁酸、丙酮）来自肝对未酯化的或游离脂肪酸（FFAs）的氧化，并且，这些酮体被诸多组织用作糖缺乏时期的能量来源。酮体的生成主要受两个条件影响：是否有大量FFAs，肝的生酮能力。如果酮体的生成增强了，一定发生了两件事情：①大量的FFAs从脂肪组织中的甘油三酯中被动员出来；②肝的代谢机制从合成脂肪向脂肪氧化和酮体生成的转变。胰岛素能够强有力地抑制脂肪溶解和FFA氧化。胰岛素相对或绝对的缺乏，“允许”脂肪溶解的增强，于是为肝增加了FFAs的供应，促进了酮体生成。
    实际上，所有DKA患犬和患猫均有相对的或绝对的胰岛素缺乏。在多数新近患上DKA的犬猫，循环中的胰岛素浓度低下或者测不到。一些犬猫的血清胰岛素水平类似于健康动物的禁食水平（5-20微U/mL）。然而，相对于高糖血症的严重程度，这种水平的胰岛素仍然是“不合时宜地低下”（相对的胰岛素缺乏）。一些糖尿病患犬和患猫，尽管每天注射胰岛素，即使循环中胰岛素水平获得升高，但依然会出现酮酸中毒。在这类病例中，依然存在胰岛素的相对缺乏，可能是因为存在胰岛素抗性（缘自循环中升糖调控的激素水平增加：肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇、生长激素），血浆FFA和氨基酸浓度增加，和代谢性酸中毒。伴随着出现胰岛素抗性，对胰岛素的需求可能超过每天注射的胰岛素剂量，为DKA的产生创造了条件。
    在人的DKA病例，循环中升糖调控激素水平典型且明显地升高；假定在犬猫也是如此。身体在诸多疾病和应激状况下，都会增加升糖调控激素的生成：胰腺炎、感染、肾机能不全、并发的激素紊乱。这些激素方面的紊乱，通过种种方式（产生了胰岛素抗性、刺激了脂肪溶解、造成生酮活动、刺激糖异生）加剧了胰岛素缺乏，恶化了高糖血症。发现和治疗这些伴随着糖尿病酮酸中毒的紊乱，是成功管理DKA的关键。
    伴随着DKA的生理学紊乱，直接缘自相对的或绝对的胰岛素缺乏、高酮血症、和高糖血症。血浆酮体浓度增加，最终会超过肾小管完全重吸收的阈值，酮体会进入尿液，造成渗透性利尿，协同着高糖血症造成的利尿作用，促进了溶质的排泄（如钠、钾、镁）。最终结果是电解质和水的大量丢失、容量收缩、组织灌流不足、肾前氮质血症。随着酮体持续地在血液中蓄积，身体的缓冲系统过载，导致进程性地代谢性酸中毒。如果在缺乏液体摄入的同时反复发作呕吐和腹泻（缘自代谢性酸中毒），会进一步地造成水和电解质的丢失；水和电解质进一步的丢失，更大程度地造成容量收缩、组织灌流不足、肾前氮质血症和脱水。肾机能的损伤，使得其对糖和氢离子的排泄能力降低，造成糖和酮体在血管空间更快地蓄积。最终结果是：高糖血症和酮血症的水平增加，代谢性酸中毒恶化。血糖浓度升高，提升了血浆的渗透压，渗透性利尿引起水的丢失超过了盐的丢失，从而更加提升了血浆的渗透压。血浆渗透压的升高，使得水向细胞外转移，造成细胞脱水，最终出现迟钝和昏迷。综上，DKA会造成严重的代谢性紊乱：严重的酸中毒、高渗透压、强制性渗透性利尿、脱水、电解质紊乱，最终危及生命。

特征描述
    糖尿病典型地发生于年龄较大的犬猫，流行的峰值年龄为：犬7-9岁、猫9-11岁。犬猫在1岁以下发生糖尿病的状况不常见。母狗的发病率是公狗的两倍；而在猫，糖尿病主要发生于去势公猫。关于遗传倾向，研究表明（荷兰狮毛狗的谱系研究），在犬，糖尿病有家族相关性（见上期表1）。在猫，未见明显的品种倾向性；尽管在澳大利亚缅甸猫常因糖尿病就诊。

既往病史
    所有糖尿病的动物均有如下经典病史：多饮、多尿、多食、体重丢失。宠主通常带犬就诊的原因是，宠物不能憋一晚上尿了，一定要出门小便，或把尿撒在了家里。猫主人的抱怨主要是，需要经常更换猫砂。猫还可能存在其他症状：嗜睡、与家庭成员的互动减少、梳理行为消失（毛发干燥、无光泽、蓬乱、暗淡）、跳跃能力降低、后肢虚弱、产生踯行姿势（图241-5）。偶尔地，由于形成白内障，犬主人可能注意到犬突然失明。糖尿病的经典症状可能被宠主忽视，如果这样，患病动物面临产生进程性酮血症和代谢性酸中毒的风险，也会出现全身性的症状：嗜睡、厌食、呕吐、虚弱。从开始发病到产生DKA的时间不可预知，从数天至数月不等。

    图5 A糖尿病患猫的踯行姿势，同时存在外分泌胰腺机能不足；B使用胰岛素控制血糖、补充胰腺酶治疗后，后肢虚弱和踯行姿势康复。

体格检查
    对于任何疑似糖尿病的患犬和患猫，一定要进行彻底的体格检查；因为经常有并发的紊乱，且这些紊乱能够影响疗效。对于已诊断为糖尿病的单个犬猫，体格检查具体会有何发现，取决于是否存在DKA（如果存在，该病例是严重的）、诊断前糖尿病的持续时间、和其他并发的紊乱的特性。无酮糖尿病的犬猫，其体格检查没有典型的发现。许多糖尿病的犬猫是肥胖的，但其他方面，体格状况良好。长期没有进行治疗的糖尿病犬猫，可能有体重丢失的问题，但是罕见衰弱的案例，除非并发了其他疾病（如外分泌胰腺机能不足、甲状腺机能亢进）。新近诊断的或者没有获得良好控制的糖尿病患犬的被毛可能是稀疏的，并且毛发干燥、易断、无光泽，伴随过度角化带来的鳞屑；糖尿病患猫经常停止梳理，毛发因而干燥、无光泽。糖尿病诱导产生的肝脂肪变性可能引起肝肿大。白内障也是糖尿病患犬的常见症状。在糖尿病患猫，可出现糖尿病神经病，出现跳跃能力降低、后肢虚弱、共济失调、踯行姿势（在猫行走时，踝关节着地），见图241-5。触及猫后肢的远端肌肉，可能感到僵硬；猫可能拒绝被触及后肢，可能是因为与神经病相关的疼痛。
    在酮酸中毒的糖尿病，体格检查的发现有：脱水、沉郁、虚弱、呼吸过速、有时呼吸中有强烈的酮体气味。在严重的代谢性酸中毒，会发现缓慢的深呼吸（即库斯莫尔呼吸）。可能出现呕吐、腹痛、腹围增加等胃肠道症状，出现严重高渗透压的犬猫经常会出现嗜睡和昏睡。

建立糖尿病的诊断
    对糖尿病进行诊断，要求存在合理的临床症状（即多饮、多尿、多食、体重丢失），并且要存在持续的禁食高糖血症和糖尿。使用便携的血糖监视设备测定血糖浓度，和使用尿试剂条（如ketoDiastix；Ames
Division，Miles Laboratories，Elkhart，Indiana）能够快速确立糖尿病诊断。测定酮尿，建立糖尿病酮症或酮酸中毒的诊断。
    一定要同时存在持续的高糖血症和糖尿，才能建立糖尿病诊断，因为高糖血症不等同于糖尿病（其他有诸多原因造成高糖血症，见框241-2），而糖尿也不等同于糖尿病（原发的肾性糖尿）。一过性的、应激诱导的高糖血症常见于猫，能够让血糖浓度超过300mg/dl。不幸的是，应激是主观性的状态，不能被精确测定，也不易被发现。在应激高糖血症的猫，通常不会产生糖尿，因为血糖浓度一过性的增加不会在尿中蓄积，也不会被测得到。然而，继发于应激地，猫确实可能出现高糖血症和糖尿。所以，临床医师为了在猫建立糖尿病的诊断，必须发现持续的高糖血症和糖尿。如果怀疑存在应激，可让猫回家，让主人使用设备监视尿糖浓度——家中被认为是无应激环境。或者，测定血清的果糖胺浓度。血清果糖胺浓度升高提示存在持续的高糖血症；然而，如果猫是新近刚罹患的糖尿病（在就诊之前很短的时间开始发病），血清果糖胺浓度可能位于正常值的上限。
    轻度的高糖血症（即130-180mg/dl）是无临床症状的，通常没有典型发现。如果多尿和多饮的犬猫，经检查有着轻度的高糖血症，应该寻找糖尿病以外的病因。轻度的高糖血症可发生于：一些犬猫餐后2小时、应激的犬猫、糖尿病早期、产生胰岛素抗性的紊乱。如果在没有应激的犬猫，持续存在禁食轻度高糖血症，应针对产生胰岛素抗性的紊乱进行诊断性的检查。在这类病例，不能使用胰岛素治疗，因为没有发生临床糖尿病。

    表2 犬猫高糖血症的原因
    *常见原因

患病动物评估

对无酮糖尿病动物的评估
    一旦建立了糖尿病的诊断，需要彻底的临床病理学评估。在确立了糖尿病诊断的基础上，临床医师必须留意三类疾病：①可能伙同糖尿病引起糖不耐受的疾病（如肾上腺皮质机能亢进）；②糖不耐受所带来的并发症（如细菌性膀胱炎）；③强迫性改变治疗方案的疾病（如胰腺炎）。对于所有“健康”无酮糖尿病的犬猫，最起码的实验室评估应包括：CBC、血清生化、血清甲状腺素浓度（猫）、和带有细菌培养的尿检。如果未绝育的母犬被诊断为糖尿病，无论其发情史如何，需测定其血清结合孕激素水平。如果可能，建议进行腹部超声评估胰腺炎、肾上腺肿大、母犬子宫蓄脓、和影响肝和尿道的异常。因为在糖尿病的犬猫，胰腺炎的流行性较高，所以在未能进行腹部超声的状况下，应考虑进行血清脂肪酶或血清胰蛋白酶样免疫反应性TLI或血清胰脂肪酶样免疫反应性PLI测定。测定血清胰岛素浓度基础值或反应值不是常规测试项目，尽管在猫使用口服降糖药前可考虑进行该测试。在获取病史后、体格检查后、或发现酮尿后，可能提示需要进行额外的测试。潜在的临床病理学异常列于表3。
    表3 无并发症糖尿病犬猫常见的临床病理学异常

对酮酸中毒糖尿病动物的评估
    对于尿检发现尿中有糖和酮体的健康犬猫，其实验室评估是类似于无酮糖尿病动物的。健康的有酮糖尿病通常进行保守地管理，无需输液治疗和紧密的护理。相对地，生病的酮酸中毒糖尿病的犬猫是危险的代谢性急诊状况，要求进行更为侵入性的治疗计划。为了制定合理的治疗方案，需要进行全面的评估：尿检、HCT、血浆总蛋白浓度、血糖、静脉总二氧化碳或动脉酸碱评估、血清尿素氮或血清肌酐、血清电解质（钠离子、钾离子、钙离子、磷酸根离子）。上述测试的结果，指导输液治疗方案；伴随着电解质、酸中毒、肾机能的改变，也必须作出输液调整。根据病史和体格检查的结果，根据并发紊乱的特性，可能需要额外的检查，如X光检查、腹部超声扫描、进一步的临床病理学研究。