一例犬免疫介导性血小板减少症（IMT）的诊治

    免疫介导性血小板减少症是指外周血中的血小板和/或巨核细胞被免疫介导机制所破坏。当血小板降至<50000个/μl，则具有不同寻常的临床意义。血小板上最常见的靶抗原是Ⅱb-Ⅲa糖蛋白的复合物，其次为糖蛋白Ⅰb-Ⅰ-x复合物。抗体也可能影响循环血液中的血小板和/或骨髓巨核细胞。原发的免疫介导性血小板减少症

1 病史
    灰色边境牧羊犬，3y，雌性未绝育。常规免疫，最近一次为半年前。最近一次体内外驱虫为10个月前。
    来院时厌食若干天，排便带血。来院当日凌晨排鲜血和血凝块，精神状态迅速下降。
    该犬食物以犬粮为主，有时会自制清水煮肉加餐。无捡食习惯。近期未出游。无外伤史。未使用任何药物。

2 临床检查
    患犬精神状态尚可。BCS7/9，体重20.2kg。口腔粘膜、牙龈、虹膜有出血点或出血斑，腹部皮肤有紫癜。无眼观可见脱水症状。CRT<2s。体温38.9℃。
    触诊体表淋巴结未见明显异常。胸腔听诊未见明显异常（心率123次/min，呼吸34次/min）。触诊腹部由于肥胖难以触及腹内器官，腹部触诊不敏感。静脉采血未出现凝血不良。

3 问题清单及鉴别诊断
    患犬存在厌食、便血、粘膜及皮肤出血、肥胖等问题。
    厌食与胃肠道出血有关。
    便血结合粘膜与皮肤出血，基本可排除单纯的胃肠道疾病，而指向凝血疾病和肿瘤性疾病。

4 实验室检查
    进行血常规、血液生化、血气、血凝、四种血液相关传染病及心丝虫抗原测试、腹部B超检查。CBC显示血小板数严重下降，仅为1，000/μl。血液涂片中基本见不到血小板。未见焦虫、附红细胞体迹象。红细胞形态未见明显异常。血液钾离子浓度轻微降低，为3.3mmol/L（参考范围3.4-4.9），轻度的呼吸性碱中毒及代谢性碱中毒，静脉血pH7.515（参考范围7.35-7.45），Pco229.4mmHg（参考范围35.0-38.0），HCO323.8（参考范围15.0-23.0）。PT
和APTT位于参考范围之内，PT10.1s（参考范围5-16），APTT41.3（参考范围15-43）。血液生化未见明显异常。艾利希体、无形体、莱姆病、心丝虫抗原检测均为阴性。B超显示脾脏体积处于正常范畴，脾尾处有一低回声团块，大小1.99×1.86×1.91cm，内部无血流信号。

    图1 脾脏肿物超声图像

    图2 脾脏肿物超声图像
    结合临床症状和病史，推测为免疫介导性血小板减少症。

5 治疗

5.1 第一阶段
    第一阶段治疗为内科治疗。
    IMT应选择免疫抑制剂量的皮质类固醇，笔者选择口服泼尼松龙6mg/kg/d，每日分两次口服。同时口服硫糖铝，静脉注射奥美拉唑以保护胃肠道黏膜，使用头孢噻呋、恩诺沙星、甲硝唑预防继发感染，补充钙制剂和维生素K1等凝血因子的损耗，给予维生素C温和调节碱中毒。
    用药3天，精神状态无明显改善，皮下淤血面积增加，仍有便血，尚无尿血。
    实验室检查发现开始出现再生性贫血，并日渐严重，第三日RBC2.40×1012/L（参考范围5.5-8.5），HCT17.6%（参考范围37-55）；白细胞应激像；PLT没有明显回升，仅为8，000 /μL(参考范围200,000-900,000)，镜检未发现新生血小板。血糖在糖皮质激素刺激下升高。仍有轻度碱中毒，pH7.454。
    第一阶段治疗效果不理想，进入第二阶段治疗。

5.2 第二阶段
    第二阶段治疗为外科治疗，手术切除脾脏。
    脾脏是最大的外周免疫器官，同时具有清除红细胞和血小板的作用。脾脏切除后可一定程度地弱化免疫亢进，减少血小板及红细胞的吞噬作用。
    当日免疫抑制剂由地塞米松静脉输入代替。术中无明显出血或凝血不良现象。摘除的脾脏眼观除脾尾处隆起一团块外，脾脏大小、颜色、包膜未见明显异常，触摸质地正常。团块经病理学检查为血肿。
    术后输入经交叉配血的血液300ml。术后1小时出现Ⅱ°房室传导阻滞，给予阿托品治疗。

5.3 第三阶段
    第三阶段继续免疫抑制治疗，用药与第一阶段相似，每日监测血小板、白细胞及红细胞变化。
    术后即输血后第二天下颌淋巴结肿胀，细胞学检查为炎性反应，推测由输血所致。该犬输血后反应还包括呕吐、厌食。
    输血后三天，异体红细胞及血小板已基本消耗完。口服利可君帮助恢复血小板。第四天，红细胞及血小板有回升趋势，分别由3.30上升至3.40×1012/L、由9,000上升至12,000
/μL，镜检可见有核红细胞及大血小板。白细胞仍呈糖皮质激素刺激应激象。无血尿，便中有潜血，口服云南白药辅助消化道止血。
    接下来的几天，患犬精神状态逐渐好转，开始恢复食欲，体重有增加。皮肤黏膜出血点、出血斑面积减小，虹膜出血斑面积减小，无新增出血点，B超显示无内出血。第七天粪便无潜血，停止口服云南白药。
    血小板稳定回升。至术后第八天，血小板数量为376，000/μL。停药后复查，血小板数量为691,000/μL。
    血小板数量恢复正常时，糖皮质激素剂量开始减量，4mg/kg/d两天，2mg/kg/d一天，1mg/kg/d三天，0.5mg/kg/d三天，0.25mg/kg/d三天。此间患犬医源性库欣氏综合症的症状日益显著，腹围膨大，多食，PUPD，伤口延迟愈合，肝脏肿大，血糖及ALP升高。至复查时，伤口已愈合，其他症状处于恢复中。
    红细胞回升缓慢，镜检呈再生性，为正蛋白大红细胞性贫血，口服叶酸和维生素B12。至复查时为4.80×1012/L。
    白细胞至复查时恢复正常，11.6×109/L（参考范围6.00-17.00）。

6 小结与讨论
    免疫介导性血小板减少症是犬严重的血小板减少症中发病率最高的一种。此病可以为原发性，也可以继发于各种炎症或肿瘤。
    原发性IMT的确诊只能通过排除掉其他原因引起的血小板减少症。IMT的发病机制是由于抗血小板抗体粘附在血小板表面，由于发现了血小板抗体，可以确定这个疾病的发病机制是免疫介导性的。但是此检测并未广泛应用，而且与人类相比，敏感度过高，以致对于犬原发性IMT的特异性并不好。MPV升高对人IMT的患者来说是个标志性的指标，反映了巨核细胞增生，释放大的、不成熟的血小板以应答外周血液中血小板的减少。根据D.Schwartz的研究，49只原发IMT的犬中，只有1只MPV下降，10只位于参考范围内，其余高于参考范围。这个结果与再生应答反应产生大的、未成熟血小板的预期相符。血小板体积与免疫介导建立之间的关系十分复杂，这就致使研究中出现个体差异。
    除了探索对IMT更好的诊断方法外，临床中还需要快速检测原发凝血能力。血小板的总体积可能比数量更直接的反应了血小板血栓形成的效率，因此，评价凝血启动，尤其当MPV上升时，PCT可能会提供更好的信息。IMT的犬，血小板数量减少提高了出血的风险，但PLT不能完全预测临床出血的风险，发病时的PLT或发病过程中PLT的最低记录与成活率也无必然联系。此外，PCT比PLT更早升支参考范围低值，利用这个指标可以更好的评估血小板。血小板的这些指标可以评估犬血小板减少症的出血风险。
    早期IMT的治疗首选皮质类固醇。因其可有效组织网状内皮系统对抗体包裹的血小板的破坏。烃化剂和长春新碱可用于对糖皮质激素无反应或血小板减少症威胁到生命的犬。HeatherE.
Jans在对15只IMT犬的治疗研究中发现，大约50%的犬呈单阶段血小板减少。这种IMT的犬对糖皮质激素反应迅速，PLT上升至50,000/μL以上的时间为2-7天，平均3.5天。单阶段IMT患犬中一部分输注了血小板，但这个方法并未缩短PLT上升至50,000/μL的时间。输注血小板对控制出血和潜在的长期益处尚待讨论。对于复发型IMT的治疗包括泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，咪唑硫嘌呤和合成代谢类固醇。地塞米松不作为首选药物，因其长期使用会抑制肾上腺轴，还有增加胃肠溃疡和穿孔的风险。
    如果患犬对糖皮质激素反应微弱，维持血小板数量的激素剂量过高，或中断治疗后血小板数量在此下降，那么需要实施脾脏摘除术。治疗性的脾脏摘除术可以纠正血小板减少症或降低免疫抑制剂使用剂量。人类患者在对药物治疗反应不良时会实施脾脏摘除术。在306例人IMT病例中，65例实施了脾脏摘除，77%的病人PLT>100,000/μL，14%在50-100,000/μL之间。脾脏摘除术在犬并不是常规治疗方法，因为很多犬都是单阶段血小板减少。脾切除后即使不用泼尼松也可保证PLT>200,000/μL。80%犬在脾切除后3-14个月后，血液指标良好。尚不清楚哪个指标可用于判断IMT是否会复发。

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