犬猫泌尿道感染的非抗生素治疗概述

概述：
    泌尿道感染（urinary tractinfection, UTI）指的是泌尿系统当中感染源的定植、增殖并持续存在[1]，感染源通常以细菌为主，其余还包括真菌与衣原体[2]。最常见的病原菌包括大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌和克雷伯氏菌等[1]。

正常情况下，泌尿道有自己的防护机制来避免感染，这些机制包括：
    ①正常排尿：充足的尿量、正常的排泄频率及完全排空；
    ②泌尿道正常解剖结构：如尿道高压区、尿道的长度和尿道上皮特征等；
    ③粘膜屏障：泌尿道粘膜GAG保护层、尿道远端正常菌群（可与致病菌竞争结合位点、营养）；
    ④尿液：尿素、氨、高渗透性及酸性可使尿液具有抗菌性；
    ⑤肾脏：肾小球系膜细胞和肾脏大的血流量对于抗菌也有一定作用[2-4]。7岁以上的猫较常发生UTI，也跟肾脏对尿液的浓缩能力下降有关。

在泌尿道的自我防护机制下，UTI的发生需具备三个必要条件[2]:
    ·泌尿道存在较多的致病菌；
    ·在泌尿道粘膜表达致病菌的受体（图1）；
    ·自体防御机制异常，包括：泌尿道粘膜抗黏附能力下降、尿液抗菌能力下降、排尿模式异常、粘膜完整性受损、解剖结构异常。

    当满足以上三个条件，就可能发生UTI。其临床表现为下泌尿道炎症症状，包括尿血、尿频、排尿困难等，这些情况很容易引起主人的注意，进而带动物就诊，但还有一部分动物即使发生了泌尿道感染，也不表现出症状，即无症状菌尿[1]。在所有UTI患犬中，有80%无临床表现，在住院犬中约10%患有无症状菌尿[2]，此时细菌可逆行性感染上泌尿道，如肾脏，导致动物表现出严重临床症状。还有很多疾病会增加动物患UTI的风险，包括泌尿道结构异常，如脐尿管残留、输尿管异位；代谢性疾病如库兴氏综合征、糖尿病、猫甲状腺机能亢进、肾衰（尤其是猫）。46%的库兴氏患犬、37%的糖尿病患犬和30%的慢性肾衰患猫都患有UTI[2]。因此在这些情况之下，都应该对泌尿道进行检查，预防或治疗UTI。
    抗生素是治疗UTI的基石。简单的泌尿道感染，即无潜在宿主防御机制的结构和功能异常的病例，抗生素的使用周期约为14-21天，而复杂的泌尿道感染，即宿主防御机制存在缺陷或存在易发UTI的因素，则通常需要30-60天的抗生素治疗周期[2, 3]。如果治疗有效，则在开始治疗2天后临床症状可出现缓解[1]，3-5天后尿液培养细菌阴性。在治疗停止7天后，还应该进行尿检，以确认是否仍有感染或复发[5]。
    抗生素的选择应该基于药敏试验结果，尤其是复发性或复杂的泌尿道感染。目前，抗生素的不规范使用已造成了多种细菌耐药性的产生，“超级耐药菌”越来越普遍，在人医和兽医上都引起了广泛的关注。加拿大的一项研究表明，从348只UTI患犬尿液中分离所得到的葡萄球菌都至少可耐受一种抗生素，而其中77.1%的细菌可耐受多种抗生素[6]。而在隐性感染的病例，考虑到抗生素的副作用以及可能出现的耐药性，抗生素的使用也有争议[5]。因此，越来越多研究人员和临床工作者也在寻找其他的治疗方法。目前的研究热点包括蔓越莓、D-甘露糖、GAG和疫苗。

蔓越莓
    蔓越莓是一种表皮及果肉都是鲜红色，生长在矮藤上的小圆浆果。多年来都用作预防UTI的保健品。蔓越莓含有原花青素（type A proanthocyanidins,PACs）、花青素和果糖等，在尿液中可与大肠杆菌及其他细菌与尿道上皮细胞受体结合[7]，从而阻止细菌的粘附，使细菌随尿液排出，减少泌尿道中细菌的数量，并且没有副作用。曾有试验表明，蔓越莓可减少女性UTI的发生[8]。（蔓越莓原汁、浓缩汁和提取物的抗细菌粘附效果各有差异。）
    但另一方面，当蔓越莓受到越来越多关注的同时，其争议也有很多。在一篇回顾性的文章中，
11个研究结果表明蔓越莓胶囊/片剂或果汁对预防UTI有效，12个研究结果表明其无效[8]，但这些研究各自所采用的样本人群、样本数量、顺应性、试验时间都不同，因此该片文章也有一定的局限性。

D-甘露糖
    D-甘露糖也具有与蔓越莓相似的功能。它是一种单糖，其结构与葡萄糖相似（图2），也可被酵母发酵。其存在于几种水果当中。甘露糖在人体内不会被代谢分解，哺乳动物体内使用放射性标记物发现，摄入的甘露糖90%都会在30-60分钟内以原型通过尿液排出体外。残余部分中
99%含量会在未来8小时内排出。这个过程中，血糖浓度不会显著升高。
    体外试验表明，甘露糖的化学结构使其可以与大肠杆菌结合，这种连结可能比大肠杆菌与机体细胞的连结更为稳固[9]。一些动物试验表明，D-甘露糖可有效治疗马、犬和猫的UTIs，人医试验表明，口服D-甘露糖可有效减少患病妇女UTI的复发，并对复发性UTI的治疗也有良好作用[10]。

糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAG）
    GAG是由己糖醛酸或己糖和己糖胺组成的重复二糖单元，主要包括透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素、硫酸角质素等。在动物中，GAG可见于细胞内、细胞外基质（硫酸软骨素、硫酸皮肤素）和细胞表面。
    位于膀胱黏膜表面的GAG层是阻止细菌和结晶粘附、保护膀胱表面不受尿液中物质损伤的天然屏障[11]。在动物UTI模型中，膀胱GAG层被人为破坏，往膀胱注射肝素后，粘附于膀胱的细菌明显减少[4]。但需要将肝素缓慢灌入膀胱当中，临床上其使用受限。
    D-乙酰-D-氨基葡萄糖（NAG）是GAG的另一种形式。有试验证明，特异性膀胱炎患猫口服NAG一段时间后，其血浆和尿液中的GAG水平都明显升高，其临床症状也有缓解[12]。

疫苗
    含有菌毛的疫苗可促进机体产生抗菌毛抗体，可与菌毛结合，从而阻止其黏附于泌尿道。曾在大鼠上有试验证明，菌毛疫苗有效阻止了E. coli诱导的肾盂肾炎的产生。在猴上也有类似的报道。但该类产品在临床治疗上还没有应用。
    当前UTI的治疗仍以抗生素为主，但像其他疾病一样，对于UTI也需要进行多重管理。UTI的辅助治疗还包括许多其他的方面，比如增加饮水、尿道酸化剂（酸化的尿液对某些尿道病原菌具有杀灭作用）等等。以上所提到的多种物质在UTI以及其他多种泌尿道疾病当中的使用也越来越广泛，并有一定的效果，可与抗生素一起更好地治疗UTI。